来源：《世界临床药物》 时间： 2004-07-30 16:54
双膦酸盐
近3 0年来，双膦酸盐类(bisphosphonates)药物已发展成为最有效的骨吸收抑制剂。由于它能减少各种原因引起的骨吸收，因此被用来预防和治疗原发性骨质疏松症(老龄和绝经后)、制动引起的骨质疏松、骨肿瘤、成骨不全、骨纤维发育不良、炎性骨病等，还可用于糖皮质激素、甲状腺素及肝素等引起的继发性骨质疏松。另外，双膦酸盐还是恶性肿瘤及佩吉特骨病引起的高钙血症的一线治疗药物。
双膦酸盐作用机制
双膦酸盐主要通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸收：(1)抑制破骨细胞前体的分化和募集，抑制破骨细胞形成；(2)破骨细胞吞噬双膦酸盐，导致破骨细胞凋亡；(3)附着于骨表面，影响破骨细胞活性；(4)干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号；(5)通过成骨细胞介导，降低破骨细胞活性。双膦酸盐类药物的侧链基团可调节上述作用。不同双膦酸盐类药物，由于碳原子上连接的侧链结构不同，其抑制骨吸收和影响骨矿化能力有显著差异。日、侧链基团(OH)提高其与羟磷灰石的结合，R2侧链基团决定其抗吸收能力。第—代双膦酸盐依替膦酸钠(etidronate)治疗剂量会引起骨矿化障碍，故需周期性间歇治疗。近年来成功开发的多种第三代双膦酸盐具有R2侧链基团，其抑制骨吸收能力增强(较依替膦酸钠增强1000倍)，且当给予治疗剂量的6000倍时才会影响骨矿化，故一般治疗剂量不会引起骨矿化障碍。第三代双膦酸盐类药物以阿仑膦酸钠的研究和应用最为广泛。
阿仑膦酸钠(alendronltte)
阿仑膦酸钠是一种被广泛应用的有效的骨质疏松症治疗药物，并能预防绝经后骨质丢失。
(1)阿仑膦酸钠国际性研究(Fosamax International Trial，FOSIT)是一项在34个国家、153个中心的1908例绝经妇女中进行的为期1年的临床研究，受试者随机分成阿仑膦酸钠组及安慰剂组。结果显示，治疗组骨密度增加显著，其增加值分别为腰椎4．9％，股骨颈2．4％，股骨粗隆3．6％，全髋3．0％，并且治疗组非椎体骨折危险性降低40％，骨转换率明显下降。
(2)骨折干预治疗研究(Fracture Interevention Trial，FIT)中6459例绝经妇女根据是否存在椎体骨折分为椎体骨折组(2027例)和非椎体骨折组(4432例)，随机接受安慰剂或阿仑膦酸钠。治疗5年(阿仑膦酸钠前2年一日5mg，后3年一日10mg)后，椎体骨折组和非椎体骨折组的椎体骨折发生率分别降低47％和55％；髋部和腕部骨折分别减少51％和48％。因此，阿仑膦酸钠能在增加骨量的同时保持新形成骨骼的质量，从而降低了骨折危险性。
(3)Hosking等研究评估了阿仑膦酸钠对绝经早期妇女骨量丢失的预防作用，结果表明阿仑膦酸钠一日5mg治疗2年，可使椎体、髋部和全身骨密度较安慰剂组显著增加(P<0 ．001)，提示阿仑膦酸钠可以有效预防绝经妇女的骨量丢失。
(4)一项为期2年的随机双盲安慰剂对照研究显示，241例男性原发性骨质疏松症患者应用阿仑膦酸钠(一日10mg)治疗后，骨密度较安慰剂组明显上升，腰椎、股骨颈和髋部骨密度分别增加7．1％、2．5％和3．1％。此外，阿仑膦酸钠组新发椎体骨折的发生率明显低于安慰剂组。提示阿创獭钠对男性骨质疏松症的疗效与绝经后骨质疏松症接近。 利塞膦酸钠(risedronate)利塞膦酸钠是新型的双膦酸盐类药物。一项研究将1226例伴有椎体骨折的骨质疏松症患者分咸治疗组(口服利塞膦酸钠一日2．5或5mg)及安慰剂组，治疗3年后治疗组新发椎体骨折危险性下降40％，新发非椎体骨折危险性降低33％。另一项研究将2458例骨质疏松患者分成治疗组(口服利塞膦酸钠一日2．5或5mg)及安慰剂组，随访3年后利塞膦酸钠一日5mg剂量组椎体骨折和非椎体骨折发生率分别下降41％和39％。
双膦酸盐的不良反应
不良反应主要是胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，这可能是因为药物中所含氨基对消化道的刺激引起。因此，对食管炎、食管溃疡、糜烂、吞咽困难等患者禁用。目前阿仑膦酸钠有每片70mg，一周仅需口服1片的制剂，研究已证实其疗效与一日口服10mg相近，且胃肠道不良反应较少，依从性良好。 降钙素(Calcitonin) 降钙素与骨强度 降钙素通过直接与破骨细胞的受体结合，快速抑制破骨细胞的活性，从而发挥抑制骨吸收的作用。可防止骨小梁断裂、穿孔，增加高转换型骨质疏松症的骨量，抑制低转换型骨质疏松症的骨量减少并维持骨量。但低转换型骨质疏松症患者长期用药，可导致新骨减少，陈旧骨相对增加，骨质变差。对于高转换型骨质疏松症患者，降钙素治疗2~3年后骨量增加达到顶峰，此后继续使用降钙素也同样存在骨质变差的危险。因此，对高转换型骨质疏松症患者可间歇性给予降钙素，而对于正常或低转换型骨质疏松症患者在使用降钙素的同时应考虑联合应用骨形成促进剂。
| 
