疼 痛 药 物 治 疗 最 新 进 展（一）
（2008年美国麻醉年会知识更新讲座）
Department of Anesthesiology Northwestern University Feinberg School of Medicine Chicago, Illinois .Honorio T. Benzon .
湖南省肿瘤医院麻醉科 杨金凤译
一．阿片类药物（Opioids）
（一）概述：阿片类药物分为强阿片类和弱阿片类药物，根据其内在活性又可以分为完全性激动剂（吗啡、二氢吗啡酮、美沙酮、芬太尼、杜冷丁和曲马多）；部分激动剂(丁丙诺啡、喷他佐辛和布托啡诺)或激动-拮抗剂（纳布啡和纳诺啡）。
吗啡（morphine）：生物利用度在10-45%之间，代谢产物包括吗啡-6-葡萄糖醛苷(M6G)和吗啡-3-葡萄糖醛苷(M3G)，M6G具有镇痛效应，而M3G引起副反应，控释制剂已经上市，10mg吗啡术后镇痛的NNT (numbers-needed-to-treat)是2.91、NNH (numbers-needed-to-harm)为9.1。
羟考酮(Oxycodone)：为半合成的蒂巴因衍生物，具有内在的镇痛活性（激活kappa受体），是一种优势的药物前体，由细胞色素酶P450 2D6转换成羟吗啡酮（oxymorphone，µ受体激动剂）和去甲羟考酮（noroxycodone，一种无活性的代谢产物），与吗啡相比，它有较高的生物利用度(Table 1)、较低的幻觉与瘙痒等副作用发生率，与吗啡的强度比为1：1.5，用于神经病理性疼痛的NNT为2.5，与抗抑郁药效果相当2，控释制剂具有理想的镇痛性质，但有大量药物滥用的报道。
二氢吗啡酮(Hydromorphone)：一种µ受体激动剂,镇痛作用是吗啡的3-5倍，口服给药是吗啡的5-7倍，维持时间3-4小时(Table1)；瘙痒、镇静、恶心呕吐等发生率较吗啡低3，代谢产物二氢吗啡酮-3-葡萄糖醛苷(H3G)缺乏镇痛活性，但有与M3G相似的神经毒性。
美沙酮(Methadone)：有比较好的生物利用度(60-95%),高效且长效，它的理想的特性比如没有活性代谢产物、价廉、可以激活NMDA受体和抑制五羟色胺再摄取等4明显增加了它的用量，与吗啡效能比为1:1 -1:4，但它的半衰期太长，从而很难达到稳定的血浆浓度，且很难预测(8 - 80小时)，因而增加药物蓄积的风险，需要小心的个体化给药方案，但可以用于肾衰患者（在此类患者不蓄积）。2006年11月FDA提示该药过量有致死和心律失常的报道，心律失常包括QT延长和尖端扭转型室速，大部分发生在剂量>120 mg的患者，并且合并使用了另外的药物5，QT延长也可以发生在合并使用抑制细胞色素P450的药物时，最近越来越多的研究提示心律失常也可以发生在小剂量时。.
弱阿片类药物包括可待因、二氢可待因，丙氧芬和曲马多。
可待因(Codeine)：经过细胞色素P450 2D6转换成吗啡，NNT为16.71，6，9%白种人没有这种酶，所以采用可待因镇痛没有作用，小于12岁的儿童此酶不成熟，不能将这种药物转换成吗啡，因而副作用多而药效很低。
二氢可待因（Hydrocodone）：给药后1-2小时达到高峰血浆浓度，半衰期2.5-4小时，与布洛芬合用时有协同作用。
丙氧芬(Propoxyphene)：是一种合成的阿片类药物，结构与美沙酮相识，65mg剂量时NNT为7.7，130mg时NNT为2.87，右丙氧芬（dextropropoxyphene）是一种非竞争性的NMDA拮抗剂8，超量使用丙氧芬可以出现严重的副反应包括惊厥、心律失常和心脏传导阻滞，它的活性代谢产物去甲丙氧芬（norpropoxyphene）有弱阿片活性，可以引起惊厥，2005年英国当局已经宣布逐渐从市场撤退这一药物。
曲马多（Tramadol）：是一种阿片类激动剂和单胺能药物，有很高的生物利用度(80-90%)，具有剂量依赖性镇痛效应，50mg曲马多NNT为8.5，75 mg为5.3，100 mg为4.8，150 mg为2.91，最大日剂量为600 mg.致死性呼吸抑制发生率很低，但严重肾衰竭患者受到限制，有比较低的滥用趋势，极少出现便秘等其他副作用。
（二）副作用预防：已经有两种药物可以抵消阿片类药物造成的胃肠运到抑制。一种是甲基纳曲酮（Methylnaltrexone，RelistorR,Wyeth)，最近已经上市，皮下注射直接作用于胃肠道，可以有效逆转阿片类药物引起的胃肠蠕动的抑制9，10；另外一种药为艾微莫潘Alvimopan (AdolorR, Glaxo )，为新型的外周µ受体拮抗剂，只能口服，研究显示可以防止阿片类药物引起的肠道功能不全，预防术后肠梗阻11，12
（三）阿片类药物与驾车行为：吗啡剂量稳定在290mg时有选择性的认知功能影响13，稳定剂量的透皮芬太尼贴剂与志愿者比较对精神运动行为的影响没有差别14，但如果过去2天增加剂量超过30%，就会有很差的认知功能表现15，采用平均118mg吗啡的患者其精神运动行为和驾车能力与正常志愿者没有差别16，所以除了才开始采用阿片类药物的患者以外，那些阿片类药物剂量已经稳定的患者是可以驾车的，但对加大剂量超过20%患者应该谨慎驾车。
（四）阿片类药物在不同的慢性疼痛综合症的治疗效果
1.癌痛（Cancer Pain）：阿片类药物是癌痛的主要治疗药物17，18，首选长效类阿片类药物，在遇到暴发性疼痛时加用短效药物，单一阿片类药物很难获得满意的镇痛效果，所以最好采用多种药物协同镇痛并在合适时加用介入治疗。
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2.下腰痛(Low Back Pain)：3-66%的下腰痛患者采用了阿片类药物19，采用阿片类药物的患者主要为比较大的伤残、失去运到能力、合并抑郁和窘迫、有神经痛症状、有皮节疼痛分布和放射痛20，21，有研究显示阿片类药物与安慰剂和非阿片类药物对照用于下腰痛，并不能明显减轻疼痛19，作者认为可能阿片类药物对短期疼痛有一定效果，但对于超过16周的长期疼痛患者疗效不清19 ，一篇回顾性的文章得出的结论为：NSAIDs对急慢性下腰痛都是有效的，而肌肉松弛药对急性下腰痛、抗抑郁药对慢性下腰痛有效22。
3.神经病理性疼痛（Neuropathic pain）:新的研究显示阿片类药物用于神经病理性疼痛有一定疗效23,24，短期与中期研究也显示较安慰剂比较有一定效果25 ，但可能需要比较大的剂量，因而可能造成难以耐受的副作用26，所以阿片类药物仍然只能作为神经病理性疼痛的二线药物，而抗惊厥药为一线药物，加巴喷丁和阿片类药物协同用于神经病理性疼痛显示了比较好的镇痛效果，很少的副作用且两种药物都只需要较低的剂量27
4.纤维性肌痛（Fibromyalgia）：曲马多28或者曲马多结合对乙酰氨基酚29有比较好的疗效，副作用少。
5.脊髓损伤（Spinal Cord Injury，SCI)：静脉阿芬太尼显示疗效优于安慰剂；鞘内吗啡或可待因比安慰剂疗效好，目前没有研究显示口服阿片类药物对脊髓损伤的疗效30。
表1.
阿片类药物
| 生物利用度（%）
| 半衰期（h）
| 维持时间 （h）
| 代谢产物
|
吗啡
| 10-45
| 2-3
| 4-5
| M6G, M3G
|
羟考酮
| 60-80
| 4.5
| 12
| Oxymorphone
Noroxycodone
|
美沙酮
| 60-95
| 27(8-80)
| 6-8
| ---
|
二氢吗啡酮
| 24
| 2.3
| 3-4
| H3G
|
羟吗啡酮
| 10
| 9 +/- 3
| 12
| O3G
6-OH-oxymorphone
|
M6G: morphine-6-glucuronide; M3G: morphine-3-glucuronide; H3G: hydromorphone-3-glucuronide; O3G:
oxymorphone-3-glucuronide
From Benzon HT, Rathmell J, Wu C, Turk DC, Argoff C (Eds). Raj’sPractical Management of Pain. 4th Edn.
Philadelphia: Mosby-Elsevier, 2008, pp 606
二．对乙酰氨基酚（Acetaminophen）
可以单独或与阿片类药物合并使用，90%经肝脏代谢，其余经P450酶氧化，产生毒性代谢产物NAPQI1 ，NAPQ与谷胱甘肽共价结合，当肝脏转运系统饱和而谷胱甘肽不足时(营养不良、胆囊炎及丙肝等)NAPQI处于高水平状态，造成肝脏毒性，另外酒精摄取过量时也可以造成它的水平增高2 ，对乙酰氨基酚的最大日剂量成人为4g，儿童为75 mg/kg/天。
