阿片类镇痛药物（opioid analgesics）是目前临床上治疗急慢性疼痛最常用也最有效的镇痛药物之一，尤其是对中至重度疼痛或者是非阿片类镇痛药物效果不佳的疼痛患者的治疗有其独特的优势。但是，最近一个世纪以来，阿片类镇痛药物经历了广泛无节制使用（痛就用阿片）的高峰和极其严格限制使用而使众多患者不得不面对镇痛不足的尴尬境地（谈阿片变色）的低谷。前者是因为仅看到了阿片类药物的良好的镇痛效果而忽视了其难以克服的不良反应，如成瘾性，耐受性及新近受重视的阿片类药物引起的痛觉过敏（opioid induced hypersensitivity，OIH）等；而后者又有矫枉过正之嫌。伴随着对阿片类药物药理作用及毒副作用（尤其是阿片受体）的深入研究，目前的观点认为阿片类药物有节制地增加使用是大势所趋，有充分证据表明，医疗目的的阿片类药物使用的增加并未增加药物滥用的比例。医疗目的使用阿片类药物最终目的是达到最大程度的镇痛，最低的（至少是可耐受的）毒副反应以及有效地提高患者的生活质量。另外，优良的效价比（成本意识）也是临床应用需要考虑的问题。

众所周知，因阿片类药物的镇痛作用随剂量的增加而增强，并没有“封顶效应”和“最佳剂量”，而其毒副作用多数是剂量依赖性的和时间依赖性的。对个体化的患者而言，阿片类药物的“最佳剂量”是尽可能强的镇痛效果和尽可能低的不良反应的平衡剂量。多年来的临床实践和药理学研究都提示：稳定的能够达到治疗效果的药物的最小浓度的使用是满足上述平衡的最佳选择。如果能够将中枢部位的药物浓度稳定在这一“最佳浓度”，必将使患者达到最佳利益，这绝对使医生和患者共同追求的目标。这就是阿片类药物的治疗窗理论，如图1所示，基于这一原理，各种阿片类药物的缓释技术应运而生，只有位于治疗窗内的浓度才是有效浓度，如果高于治疗窗的浓度，就会出现毒副反应，浓度过高且时间够长，则会产生成瘾，如果低于治疗窗浓度就会出现疼痛。

图1：多次肌注给药和PCA给药阿片类药物浓度波动示意图。阴影部分为治疗药物浓度，其他缓释剂型作用原理与PCA相似。

1． 口服缓释剂型

口服给药因其使用方便、无创而倍受推崇。口服缓释剂型是指经口服延缓、控制药物释放或吸收的一类制剂。主要采用的是骨架性缓控释释技术和膜型缓控释技术达到缓释的目的。骨架型缓控释技术是指将高分子辅料与药物混合制备缓控释骨架达到控制药物释放的一类技术，主要采用凝胶型、溶蚀型和不溶型高分子材料。膜控型缓控释技术是指将普通固体制剂进行缓控释包衣，使得药物从包衣膜内部缓慢扩散的一类技术，主要采用肠溶型、不溶型和渗透型高分子材料，此外还可借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放，如迭层扩散骨架片、双凹形带孔包衣片、环形骨架片等。也可借助剂型优势，如制备成微球、微囊、乳剂或微粉化树脂的水、糖浆或油性液体，临用前加水分散成混悬剂服用。目前，口服吗啡缓释剂（美施康定），口服盐酸曲马多缓释片（奇曼丁）都可以缓释达12小时左右。2000年，美国FDA又批准了日服一次的硫酸吗啡控释片Avinza，临床报告结果显示出良好的镇痛效应和耐受性。但是，口服缓控释剂型难以克服药物依赖及OIH等副作用，而且管理相对困难，溶液造成药物滥用。

复方制剂是采用不同类型药物的复合制剂达到减少单一药物的用量以降低每种药物的毒副作用。镇痛药物复方制剂利用不同镇痛作用机理，可以起到协同作用，达到多模式镇痛的效果，可以更完全阻滞疼痛的传导的作用。目前使用的多是对乙酰氨基酚复方制剂，如羟考酮与对乙酰氨基酚的复方（泰勒宁），曲马多与对乙酰氨基酚的复方（及通安），可待因与与对乙酰氨基酚的复方（氨酚待因），可待因与双氯酚酸钠的复方（舒尔酚）等。强效阿片类药物因其使用限制较少出现在复方制剂中。

总体来说，口服剂型因其首关效应明显，穿生物膜能力弱，使用剂量偏大，毒副作用较为明显，不太适于中至重度疼痛的长期治疗。

2． 透皮缓释剂型

芬太尼类药物因其低分子量和高脂溶性赋予其良好的穿过生物膜的功能，因此可能被制备成透皮贴剂。芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）原理上属于膜控型缓控释技术，在贴剂中有专门的膜控制芬太尼释放，释放的芬太尼穿膜起效。多瑞吉可以提供长达72小时的镇痛，在癌症的三阶梯治疗方案中可以占有一席之地，是患者较为接受的剂型，但是，该贴剂起效甚慢（约8－12小时），不太适合于急性疼痛的治疗，而且温度可以影响贴剂中芬太尼的吸收，有可能造成芬太尼释放的不稳定。

目前出现了一种新型的病人自控透皮镇痛体系（patient-controlled transdermal system, PCTS），患者可以根据疼痛情况选择追加芬太尼的量，其基本原理是按动追加按钮后会通过电泳或电渗作用增加芬太尼的渗出，但是目前体系的只能追加单一剂量40μg，而且有研究表明使PCTS患者比PCIA患者应用了更多的阿片类药物。

3． 患者自控镇痛装置（Patient-Controlled Analgesia, PCA）

严格的说，PCA是一种缓慢释放镇痛的技术。其最先开始的实践源于1963年Roe等通过小剂量静脉给与阿片类药物取得了优于传统肌注的效果。1971年，Sechzer等设计使用了机械给药的PCA装置。1976年，第一台PCA泵（Cardiff Palliator）问世，并通过Welsh National School of Medicine的审定和改进，PCA技术才以相对成熟、安全、有效的面孔出现。目前，PCA技术成为风靡全球的急慢性疼痛治疗的优选方案之一。阿片类药物在各种形式的PCA中都占据着举足轻重的地位。伴随着实践的深入，各种各样的指导方案和应用方法层出不穷，较为流行的包括静脉PCA（PCIA），硬膜外PCA（PCEA），经皮PCA（PCTS）和外周神经PCA（PCRA）等。PCRA（Patient-controlled regional analgesia）最常用于臂丛阻滞术后病人,如手部，肩部手术；其它如股神经置管PCA，坐骨神经置管PCA也有报道。

PCA技术可以使患者积极参与疼痛的治疗，这种精确自我控制疼痛疗效的良好感觉有效的阻断了焦虑与疼痛之间的恶性循环，并且有利于阿片类药物的个体化使用，这都是其它缓释方法和技术无法企及的高度。但是，PCA技术的发展不能离开高度精确的程序化泵和给药的管道连接系统，管道连接系统的长期放置无可避免的增加了患者活动的不方便而且会增加感染的几率；程序化泵的设置也可能出现给药的失误。有人研究过硬膜外PCA镇痛拔出后导管尖端的细菌培养阳性率高达30％左右，尽管作者没有发现明显硬膜外感染的迹象，并且认为导管尖端细菌培养阳性是因为拔管时污染了皮肤感染灶所致，但是长期置管无疑会增加感染机会。目前国内用于术后镇痛的PCA泵使用时间一般在24－48小时之间，感染的几率相对较少，但是相对于较为复杂的术后疼痛较为剧烈且持续时间较长的手术（如骨科大手术，术后需要忍痛功能锻炼），显然48小时的镇痛的突然撤退是患者所不能接受的，尽管普遍的认识是术后最痛的时间段是术后48小时内，但是48小时后的痛也需要关注，这时，继续使用PCA泵不但会增加患者的负担，而且也会使麻醉医生和外科医师增加额外的工作量，如何帮助患者平稳度过这一时期，已经成为重要课题之一，补充口服缓释镇痛制剂是解决方案之一。另外，临床医生需求更加强大的可调的程序化给药功能，PCA装置的设置也将越来越复杂，这样出现程序错误的几率就会增加。所以，麻醉医师，手术医师，护士，药理学家以及装置的制造商应该聚在一起商讨如何设计更加人性化的更加安全的PCA装置、药盒以及操作程序以便将操作失误减至最低。

4．椎管内使用的阿片类药物缓释制剂

阿片类药物的作用靶点主要位于中枢（即阿片受体主要分布于中枢），所以椎管内使用小剂量的药物即可达到较好的镇痛效果。2003年，美国FDA批准了一类新型硬膜外硫酸吗啡的缓释制剂DepoDur^TM，其特殊意义在于利用生物可降解材料脂质体作为药物载体，制备直径15μm左右的粒子。通过脂质体内部充满溶液的小室包裹的水溶性的吗啡，外层的脂质体材料本身生物相容性极好，又可以在体内缓慢降解，释放出内部的药物。伴随着脂质体的逐渐降解，吗啡缓慢释放发挥生物学效应。FDA批准的DepoDur^TM的用途是单次硬膜外腔注射用于术后镇痛。近年来，多中心随机对照的研究结果显示，单次注射15mg或以上剂量的DepoDur^TM可以取得良好的术后镇痛效果，明显减少阿片类药物补充使用的剂量，而且毒副作用轻微。Carbalho等报道剖宫产术脐带结扎后单次给与10－15mgDepoDur^TM，比给与吗啡5mg的对照组在48小时内使用的补充吗啡的剂量下降了50％。Gambling等报道下腹部手术，随着DepoDur^TM用量的增加，静脉追加的芬太尼量呈线性降低，而且15mg以上组有约13％的患者不需要追加芬太尼，高出吗啡对照组7倍。而DepoDur^TM的副作用较轻微，一般就是硬膜外给与吗啡的副作用，如恶心、呕吐、瘙痒和低血压等，有个别病人会出现呼吸抑制（0.6%,5/900），其中90％在给药24小时内出现，仅有4％需要应用拮抗药物。总之，DepoDur^TM的优势在于那些不适于长期留置硬膜外导管的患者（如担心感染或需要预防性抗凝的患者）的术后镇痛治疗。

5．缓释制剂的隐忧

相对来说，阿片类药物缓释制剂的毒副作用较轻微。但是阿片类药物药效学研究表明，不同患者用药量和血药浓度之间有2－5倍的差异，而镇痛所需的血药浓度不同患者又存在2－5倍的差异。，因此阿片类药物的临床使用的个体差异很大，可能某种剂量的阿片类药物对某一患者可能足够，但对另外病人可能无效；同理，可能某种剂量的阿片类药物对某一患者可能有效，但对另外患者可能已经过量，出现镇静、呼吸抑制等副作用。因此，阿片类药物缓释制剂的最大隐忧就是药物释放的控制不稳定，出现突释，而引起呼吸抑制，只有在缓控释技术上做到精益求精，降低突释比例，阿片类药物缓释剂型才会有更大的市场。另外，药物是为人服务的，无论何时，作为医生的我们都应该有充分的责任心去观察个体化病人的用药反应，这样才可能避免问题的发生。

6．结论与展望

阿片类药物是一种短期内难以替代的高效的镇痛药物。尽管其治疗指数窄，群体药代动力学参数变化大，并不是十分适合制备缓释剂型，但是因为其明显的毒副反应（尤其是极强的成瘾性）又十分需要制备成缓释剂型，一方面可以降低其毒副作用，减少药物滥用的机会，另一方面又可以有效缓解患者的疼痛。因此，阿片类药物缓释技术研究从来就没有停止过。新型的缓释技术和装置的研制与应用为阿片类药物的临床使用提供了无比广阔的前景。PCA技术的使用解决了无数患者术后疼痛及分娩疼痛的问题。DepoDur^TM的出现为人们提供了新的思路。今后，伴随着纳米医药技术的进展，阿片类药物缓释制剂必将在镇痛方面焕发新的光彩。