第三章 镇痛相关药物的临床药理
学习目标
1． 了解NSAIDs的作用机制，掌握其药理特点及不良反应，掌握常用NSAIDs的剂量。
2． 了解阿片类药物的作用机制、分类及作用强度。掌握常用阿片类药物的剂型、常用剂量和计量的换算方法以及不良反应。
3． 掌握常用辅助用药的类型和适应症。
－阿片类镇痛药和NSAIDs是最大的两类止痛药，对乙酰氨基酚虽从结构上而言并非NSAIDs，几乎无抗炎作用，抑制前列腺素作用以中枢为主，但因具有解热止痛作用也被录入这一类药中。
－NSAIDs均可抑制中枢和外周环氧化酶（COX），阻断花生四烯酸转化为前列腺素和白三烯，从而减少这些炎性介质引起的疼痛刺激向中枢传递，达到镇痛效果。COX可分为COX-1和COX-2两种同工酶。COX-1作用于全身各处，尤其是胃、小肠、肾和血小板；而COX-2为炎症或大肠肿瘤及疼痛部位所诱导，正常情况下仅在肾和脑中有少量分布。
－NSAIDs对伴有炎性反应的疼痛（包括肿瘤、皮肤转移结节或浸润）以及骨和软组织疼痛的治疗效果确切，主要用于轻度疼痛，也常作为合并用药用于中至重度疼痛，增强阿片类药物作用。
－NSAIDs无药物耐受性及依赖性，但有“天花板”效应（药物剂量升限效应），即当药物超过常用剂量时可导致不良反应增加，但治疗作用并不增加。
－NSAIDs药物蛋白结合率通常达90～95％，因此不主张同时使用两种NSAIDs药。且没有证据表明那种药物止痛效果最好。但一种无效，另一种药物依然可能有效。
－COX-1抑制剂的主要毒性作用发生在血小板、胃和肾脏，此外中枢神经系统、肺和肝脏也可受累。严重的不良反应包括：抗血小板聚集及使凝集的血小板解聚作用，导致出血；上消化道溃疡，胃出血；敏感者可发生肾衰；肝毒性；诱发“阿司匹林”哮喘；老年病人更易发生毒性反应。COX-2抑制剂在治疗剂量下消化道和肾毒性较轻。
－对乙酰氨基酚的主要不良反应为肝脏毒性，作为合剂使用，一日量不应超过2g，作为单方使用，一日量不超过4g。
－常用COX-1抑制剂有乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、布洛芬、消炎痛（吲哚美辛）、奈普生等。
－常用COX-2抑制剂有塞来昔布，美洛昔康，氯诺昔康，双氯芬酸钠等。
－阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药，是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。除少数作用弱的药物外，此类药物若使用不当多具有成瘾性，但用于医疗目的，成瘾的发生率极低。
－按药理作用，阿片类镇痛药可分为激动药（吗啡、芬太尼、哌替啶等），激动－拮抗药（喷他佐辛、纳布啡等），部分激动药（丁丙诺啡）和拮抗药（纳洛酮等）。
－根据镇痛强度，阿片类镇痛药可分为强阿片药（吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和雷米芬太尼），和弱阿片药（可待因、双氢可待因）。
－阿片类药物是目前已发现镇痛作用最强的药物，而且无“天花板”效应，镇痛作用随剂量的增加而增强，因此并不存在所谓最大或最佳剂量。
－芬太尼透皮贴剂镇痛作用可维持72小时，已广泛应用于癌痛和慢性疼痛的治疗。
－阿片类药的副作用可分为短时间耐受和长时间耐受两大类。镇静、意识模糊(包括幻觉)、嗜睡、恶心、呕吐、瘙痒及尿潴留都是短暂反应，数天或1～2周后这些症状可消失。
－最顽固和持久的副作用是便秘，可见于所有阿片类药。
－常用镇痛辅助用药有：抗抑郁药、抗惊厥药、镇静和催眠药、а2肾上腺素能受体激动药、具有中枢性肌肉松弛作用的药物等。
－常用三环类抗抑郁药有阿米替林、去甲阿米替林、多虑平。
－常用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs，另一类抗抑郁药）有西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林。
－常用抗惊厥药有加巴喷丁、奥卡西平、卡马西平和丙戊酸钠。
第四章：癌痛的治疗
癌痛定义：癌症、癌症相关疾病及抗癌治疗所致的疼痛。常为慢性疼痛，早期即可发生。
1986年世界卫生组织出版《癌症疼痛治疗》提出癌症疼痛治疗5项基本原则：口服用药；按时给药；按阶梯给药；个体化给药；注意个体细节。
癌症三阶梯止痛治疗原则：是指根据患者疼痛程度选择不同作用强度的镇痛药物。轻度－非甾体类抗炎药，中度－弱阿片类，重度－强阿片类。我国1990年广州疼痛会议开始推行。
影响癌痛治疗的障碍因素：医护人员，药品的供应和管理，患者、家属、社会。药品的供应和管理方面：品种少，获取不便，费用高，非医保，担心滥用等。
癌症疼痛的分类：
1、肿瘤侵犯所致疼痛 80%，其中50％骨转移（是最常见的癌痛）所致，50％为压迫或侵犯所致。2、抗肿瘤治疗所致的疼痛。3、与肿瘤相关的疼痛。4、与肿瘤和治疗无关的疼痛。
癌痛的评估：原则：1、相信患者的主诉。2、全面评估疼痛。3、动态评估疼痛
评估方法：疼痛病史要全面 ，必要的体检，检查，诊断性治疗。
药物治疗是癌痛治疗的主要方法。三阶梯治疗，个体化综合治疗。
癌痛治疗的主要目的：持续有效地消除疼痛；限制药物的不良反应；将疼痛及治疗带来的心理负担降到最低；最大限度地提高生活质量。
癌痛治疗方法：病因治疗；镇痛药物治疗；非药物治疗；神经阻滞疗法及神经外科治疗。
镇痛药物治疗：是癌痛治疗的主要方法。癌症疼痛治疗5项基本原则：首选无创途径给药，口服，其次透皮贴剂和栓剂，最后为皮下或静脉输注；按时给药；按阶梯给药；个体化给药；注意个体细节。
药物选择：非甾体类抗炎药是癌痛治疗的基础药物，尤其对骨及软组织疼痛治疗效果肯定，无耐药和依赖，有剂量极限性。非甾体类抗炎药副反应较多，不要盲目增加剂量，必要时合用阿片类，COX－2选择性抑制剂副反应少。 阿片类：无剂量极限性，应初始剂量滴定，换药时应等效剂量适当减量。解救剂量：每小时可以用10％－20％的24小时口服量。纳洛酮是阿片呼吸抑制的拮抗药。辅助用药有皮质类固醇（症状改善后即用最低有效用药剂量）、抗惊厥药（卡马西平、苯妥英、丙戊酸和氯硝安定、加巴喷丁）、抗抑郁药（三环类）、NMDA受体拮抗剂、可乐定（α1受体激动剂，尤其适用于神经病理性疼痛）。
骨转移疼痛的治疗：是癌症疼痛的最常见原因。放射治疗效好，并可降低病理性骨折发生，显效需要一定时间。阿片类＋放疗＋非甾体类＋双磷酸盐类（减少骨吸收）。
合理的癌痛个体化综合治疗效果好。
癌症急性疼痛处理：并非都是癌症恶化导致；分清原因，针对性处理；如癌症恶化导致，治疗恶性疾病为首选；反复评估，调整止痛方案；理疗和心理治疗；必要时有创止痛。
治疗伴随或突发性疼痛 全身用镇痛药是主要方法。治疗时需要考虑：加用速效阿片类，频繁单次给阿片类治疗急性疼痛提示增加基础阿片量，快速滴定时可以皮下注射，极度疼痛可用PCA，非甾体类抗炎药可减少阿片类用量、三环类可治疗神经病理性疼痛均有较好利用价值。
