Rebuttal:Limitations of Crystalloid Therapy
Shoemaker WC,Kram HB
Fluid Resuscitation:303-316
提示资料：
“面对低血容量和休克患者，你每天视为当然的容量治疗的许多观念和治疗措施可能是完全错误的！”
这是一篇在液体治疗方面极为重要的文献，作者是享誉世界的危重医学学者Shoemaker WC。
全文的要点如下：
1.细胞外液减少不是休克的主要原因
2.休克时细胞外液减少未能被多数研究证实
3.由于休克和创伤状态下存在外周水肿，因此细胞外液减少的概念是错误的！
4.细胞外液被扣留及“功能性细胞外液”的概念是错误的！
5.大量补充晶体液可能是危险的
6.补充足量的晶体液可达到与胶体液相同的作用的概念是错误的
7. 1/3的晶体液能够保留在血浆容量中，而白蛋白却渗透到循环外的概念是错误的！
8.胶体液损害肾脏和心脏功能的观点是错误的！
9.晶体理论忽略了出血和创伤的差别
10.据错误估计的细胞外液进行的计算，导致临床治疗中液体治疗常常不充分
11.毛细血管的渗漏在晚期而非早期发生，不应因此限制早期胶体液的治疗
12.容量治疗中，晶体液为主的方案并不能真正节约治疗费用
13.采用35S标记的硫酸盐所测定的身体组成随应用标准不同而存在差异
14.正常情况下硫酸盐模型存在严重的技术问题
15.硫酸盐测定中的主要错误在于存在循环障碍由于阐明了晶体复苏治疗的概念，Shires医生及其同事得到了广泛的赞誉。事实上，他们阐述了，由于体液在身体内的分布发生改变，失血性休克伴有严重的细胞外液（ECW）丢失；同时还存在细胞的跨膜电位的降低，细胞内离子浓度的改变，导致骨骼肌细胞的等张性肿胀。因此，补充丢失的细胞外液对于保持细胞的营养，进而维持细胞的存活极其重要。但是，他们还没有做特定的临床研究来证实这个主张。而且，这个晶体治疗方法还有几个严重的瑕疵，包括：不恰当地选择了35S标记的硫酸盐作为细胞外液的指示剂；休克时35S—硫酸盐不能在体液达到平衡；不能显示失血的效应与创伤效应的区别；以及由于细胞外液值假性偏低，错误地计算细胞内液量。细胞外液减少不是休克的主要原因
35S标记的硫酸盐所显示的细胞外液（硫酸盐间隙）减少并非是休克或死亡的原因。在超微电极测量跨膜电位确定硫酸盐间隙减少是主要的发病机制之前，必须认为硫酸盐间隙减少是休克效应的继发或第三期效应，而不是主要原因。细胞外液和细胞膜改变更可能继发于休克之前的低血容量、组织缺氧、ATP裂解所伴随的能量损失以及休克的其它代谢反应。休克的多种继发效应包括心动过速、少尿、酸中毒、乳酸水平增加、儿茶酚胺水平增加。出血性低血压后出现硫酸盐间隙减小，用液体治疗可纠正，意味着它是伴随休克出现的，但不是休克的基本原因，甚至也不是休克和创伤综合征发展的主要问题。在临床对照实验中，只纠正硫酸盐方法测定的细胞外液的减少，而不纠正血容量缺乏，并不能减少病死率和罹患率。因此，目前没有直接证据显示细胞外液减少是一个致病性的主要问题，也不直接与预后有关。
用35S标记的硫酸盐测定的机体组成随应用标准不同而存在差异
晶体治疗方法大部分建立于用35S—硫酸盐方法测得的细胞外液的数据基础之上。用硫酸盐标记的主要问题是，它所测定的细胞外液量与被广泛接受的其他方法并不相同。通常，用重水（3H2O）方法测量总体水，对细胞内液（ICW）采用42K测量，细胞外液（ECW）采用82Br、38Cl、22 Na和24Na测量。通过测定可以交换的42K的分布容积，并根据细胞外液中少量的K以及Donnan平衡效应进行纠正，可以测定细胞内液。测定可以交换的Na、Cl或Br，并根据其较低的细胞内浓度加以纠正，也可以测定细胞外液。采用钠、氯或溴的同位素所测定的细胞外液之间没有差异。将上述标记物相互结合可以更加准确地反映总体水的分布情况。以82Br、38Cl或22Na测定的细胞外液，与采用42K测定的细胞内液的总和，同利用重水测定的总体水完全一致，这就很好地证明了这种方法的准确性。最后，这些同位素研究数据与研究刚死亡病人的灰化后的含量也吻合。从本质上讲，这些同位素研究彼此有较好的一致性，但与硫酸盐方法的结果明显不同。硫酸盐方法测出总体液量的16%为细胞外液。用[82] Br的方法测出总体液量男性24%，女性22%为细胞外液，比硫酸盐方法高分别高38%和50%。很明显，标记的硫酸盐所测得的细胞外液容量大大小于Moore[22], Ariel[49], Aronstam[50], Elwyn[47], Klwyn, Kragelund[51], Lyon[48], Pluth[46], Roth[58], Cleland[58a]等人测出的值。如果错误低估细胞外液， 由此算出的细胞内液值则会明显偏大。Moore[22]等人报告用42K测得的细胞内液在20~60岁正常男性是体重的30.7%, 在61~84岁正常男性占体重的25.5%，占正常女性体重的23.9%。这相当于70kg男性的细胞内液是21.5L 和17.85L，而对60公斤的女性而言，细胞内液是14.3L。这明显与Shires测算出的40 L 的细胞内液量不同[30-34，95]。
正常情况下硫酸盐方法存在严重的技术问题
用硫酸盐测量方法的主要问题在于，大部分硫酸盐分布于细胞内，因此最后将在细胞内液中完全平衡。细胞外液的硫酸盐浓度约为1mEq/L，细胞内液的硫酸盐浓度是30mEq/L。几乎所有细胞外的硫酸盐以离子形式存在，而细胞内的硫酸盐则与各种化合物相结合。用35S标记的硫酸盐估测细胞外液的基础是，注入体内的标记硫酸盐在进入细胞发生代谢前与细胞外液中的硫酸盐达到平衡。但实际上，标记硫酸盐在与细胞外液完全平衡前就进入细胞了。这使得曲线的平台期具有一定的斜率。最初对于35S标记的硫酸盐所分布的细胞外容积的测定是在45至60分钟的时间内进行的，这一时间是人为确定的。但是，由于在45至60分钟内不能达到完全的混合，因此会导致测定的细胞外液数值偏低。用35S－硫酸盐间隙计算的问题是：放射活性时间曲线未形成一个水平的稳态，而是持续下降。为解决这一问题，假设当大部分35S标记的硫酸盐还在细胞外液中时，即在其进入细胞内液之前，就计算出硫酸盐的分布容积。根据这种假设，人为确定了放射性曲线上的时间范围。然而，硫酸盐测定方法并不满足同位素稀释技术的两个必备条件，即(1)界限条件已知；(2)在上述界限内标记物的混合完全。图14描述了同位素方法的原则。
除作为硫酸盐间隙的同义词外，“功能性细胞外液”的名词并未能清楚定义硫酸盐间隙。用“功能性细胞外液”一词代替硫酸盐间隙，并未对这一概念作出解释；而且我们也无法提供证据证明硫酸盐间隙是“有功能”的，而Na、K、Br、Cl间隙是“无功能”的。硫酸盐间隙与传统测定结果存在的差异并不能证实其“功能性”。
硫酸盐测定中的主要错误在于存在循环障碍在休克的非稳态条件下，同位素下降的速度较慢，这种现象被认为是细胞外液减少的表现。然而，这也可能由于病情急性期和休克状态时标记硫酸盐平衡速率的差异所造成。休克状态下硫酸盐方法推测的细胞外液减少是由于休克时硫酸盐平衡延迟，不一定是细胞外液真实的减少。
显然，如果硫酸盐标记物离开血浆前心脏停止跳动，标志物的分布大部分限制在血浆里。类似地，如果休克状态循环障碍导致细胞外液中标记的硫化物平衡延迟，将会导致测定的细胞外液容量假性偏低。平衡时间的延长需要样本曲线延长直至达到稳态。当放射性时间曲线进入到较为平滑的阶段时，可根据数据外推至0时刻（t0），此时所得到的数值较小，因而计算所得的分布容积较大。所以，如果不能保证完全混合所需的时间，计算所得的容量就会偏小[99]。在这种情况下，延长取样周期会使得标记物分布容积增大。
在有关休克前期和失血性休克的比较中，Shires和Canizaro通过35S标记硫酸盐的放射性时间曲线很好地说明了这个问题。早期研究中[95]，Shires固定取样时间在同位素注射后45~60分钟。此时放射性较强，因而计算的细胞外液偏低，显示于图15的A点。随后， Shires又将放射性的测定延长到注射同位素后4小时。这种做法导致将曲线外推至t0时的放射性有所下降（见图15中的B点），细胞外液容量进一步增加，但仍低于对照。如果我们将放射性时间曲线继续延长，那么又会出现什么情况呢？这在图中也有所显示。图15中的C线外推至t0点时与对照组曲线位于同一点，因此计算所得的细胞外液容积与对照组相同。图15中的D线是根据放射性时间曲线上更远的点得到的，外推后的数值低于对照组，据此计算所得的细胞外液容积将高于对照值。同位素曲线拟合的问题在于，结果依赖于采样的时机，而且在对非水平的曲线进行直线拟合时具有一定的主观性。
晶体治疗方法忽略了失血和创伤的差异
提倡晶体治疗者没有区别失血与创伤对体液分布的不同影响，这是因为多数创伤患者伴有失血[31]。然而，晶体理论回避了这样一个问题：早期低血容量的刺激使得组织间液产生跨毛细血管的移动，根据Starling定律，这至少能够使得血浆容量部分恢复；这种情况下，组织间液减少。所以出血并不改变细胞外液，但是能够使其由组织间隙重新分布到血管内。与之相反的是，创伤增加细胞外液。创伤合并出血的综合效果依赖于创伤程度、失血量、创伤和失血后的测量时间。在急性出血性休克中，通过超微电极的测定，观察到跨膜电位发生变化，但是在创伤时并未发现这种现象。
采用硫酸盐方法所观察到的休克时细胞外液减少未能被其他研究证实，而且细胞外液的减少也未能被其他同位素研究所证实
Herbst [45]和Pluth[46]发现，除产生失血性休克状态所丢失的液体外，失血后细胞外液并无减少。临床失血休克状态下，而且，在临床休克状态下，当估计的失血量得到补充后，根据82Br所测定的细胞外液平均超过正常值8升之多；而在此时，血容量尚缺乏约500毫升。研究者提到意外和手术创伤后细胞外液增加，全身性感染和营养不良时细胞外液也增加。除了失血性休克，细胞外液增加是其它类型休克的共同特点；正如Moore[22]阐述，创伤后身体组成的改变表现为机体细胞体积缩小，伴随细胞外液增多。
错误估计的细胞外液进行的计算导致液体治疗不充分
血浆容量是细胞外液的1/3，注入失血量三倍的晶体液可以纠正低血容量，这已经是一种被广泛接受的概念。但是，用硫酸盐间隙测量方法计算时（体重的16%），由于对正常对照细胞外液的估计偏低，将导致脱水时补充水分不充足。另外，休克时血容量减少，组织间质事实上液体有所增加。如果此时错误地认为细胞外液减少，医生可能会给予过多的晶体溶液，导致血浆容量补充不足。我们相信这是一种普遍存在的错硫酸盐测量方法与传统放射性K方法测得的细胞内液值不同。硫酸盐测量方法过高估计细胞内液，低估细胞外液。对于严重创伤的病人，Moore报告用42K测细胞内液和细胞总量减少15%~20%。而且，在休克时利用硫酸盐方法错误地计算细胞外液减少，据此推论细胞内液增加，这个结论也是错误的。由于体液从细胞外液渗透进入细胞内液，因此需要输注大量的晶体液加以补充，这种概念是没有根据的。由于细胞外液和细胞内液计算错误，所以不应该补充过多晶体液。并且晶体液不能作为血浆容量保留，其很快渗漏入已经增加的间质中，导致患者出现低血容量和外周水肿。
细胞外液被扣留的概念是错误的
液体被“扣留”在细胞外液中的某处的概念，与已知同位素方法所得到的理论完全相反。液体被“扣留” 的概念是，体液离开细胞内间隙（第一间隙）和细胞外间隙（第二间隙），进入并潴留在跨细胞间隙（第三间隙）。第三间隙包括腹腔（腹水）、胸腔（胸腔积液）、肠腔内间隙、滑膜、脑脊液以及眼球前房。只要上述各个腔室间的体液循环得以保证，则体液与其中的同位素示踪剂就可以保持平衡。未能发现“体液丢失” 的最好解释是标记物的混合延迟，而不是细胞外液的突然消失。根本的问题在于，细胞外液并非以某种神秘的形式突然被“扣留”；而更可能的是，硫酸盐标记物没有充足时间与之平衡。因此，导致错误低估细胞外液。相反，利用82Br标记物显示，创伤后细胞外液增加。因此很显然， 82Br标志物能够追踪到细胞外液的增加，而硫酸盐标记物却追踪不到。
由于休克和创伤状态下存在外周水肿，因此细胞外液减少的概念是错误的
休克时最主要的改变是细胞外液的丢失，这个概念听上去似乎不符合逻辑。不能认为休克的基本改变是细胞外液减少。因为很多休克病人在治疗后出现明显外周水肿，虽然不是所有休克患者都有此表现。休克病人凹陷性水肿显然反映了间质液体增加，而非缺乏。
存在外周水肿的时候，显示细胞外液已明显增加。这通常发生在对创伤病人复苏治疗过程中，甚至在复苏完全之前就已出现。假设细胞外液减少是休克的主要原因，可以推测只要出现外周水肿，休克问题就解决了，但大多数情况并不是这样[72]。事实上，事实上，Virgilio、Lucas以及其他人主张，应当给予患者足量的晶体溶液以使体重增加10至25公斤。体重的增加表明，组织间液增加，总体水也增加，却不保证已有了充足的血容量。常识告诉我们，出现外周水肿的病人细胞外液太多，而不是太少了。
大量输入晶体液可能是有害的
Lucas, Virgilio, Moss 等人提倡的大量输入乳酸林格氏液（RL）已被证实是有害的。大量晶体液可以引起呼吸衰竭。在前瞻性对照研究中，用肺毛细血管楔压15mmHg的生理标准指导输液治疗，Rachow[26]发现87.5%的休克病人输乳酸林格氏液后出现肺水肿，而只有22%的病人在输入白蛋白或羟乙基淀粉后出现肺水肿。Heughan[96]及其同事把氧传感器植入狗体内，显示输入盐水后组织氧合减少。Demling[23-24，53] 等发现，从低蛋白血症患者的间质中清除组织间质的蛋白质储备，可以造成组织间质的损伤，增加间质的顺应性，导致更严重组织水肿。而持续单纯用晶体液会加剧这个改变。在未发生改变的组织间质中，增加蛋白含量是有好处的，目前尚无证据表明在受损组织中增加间质蛋白含量是有害的[53]。而且，明显地，大量注入晶体引起的胸壁水肿可以导致肺功能的损害。用氧耗测定结果，最有效保持组织灌注的液体被推荐为胶体液而不是晶体液[53]。胶体更快地恢复组织灌注，纠正细胞缺血。正如Hankeln等人最近在一项前瞻性交叉研究中所指出的，胶体液能增加血流量和氧运输, 而晶体液不能达到该效果[71，98]。
关于1/3的晶体液能够存留于血浆容量内，而白蛋白渗漏出循环的概念是错误的
关于输入林格液的2/3进入组织间隙以补充组织间液的丢失，而另1/3 存留于血浆容量。这一概念是建立在硫酸盐测量方法的理论上的，缺乏实验依据的证实。Moore[22]等阐明正常血容量与细胞外液的比例为是0.175到0.20，而且创伤后这个比值会下降。Hauser[68]等显示，在交叉对照实验，对于术后危重病人输入1000ml林格溶液后，仅有不到20%保留在血浆内，而另80%在输注结束时已经进入间质。此后，即使是轻度增加的这一部分血浆容量也呈指数减少。输注结束45分钟后，上述扩容效应几乎完全消失。同样的病人输注25%白蛋白100ml，可比基础血容量增加450ml。输入白蛋白后血容量、血流动力学、氧运输效应可持续2~4小时。Dawidson[75-81, 98]等的实验和对危重病人的前瞻性交叉实验也证实了这个观察。显然，白蛋白并不会渗透到循环外，从而导致循环容量随之减少。相反，白蛋白把组织间质的水分拉回循环，扩充血容量。而林格溶液迅速离开循环，主要导致组织间质的增加。
费用因素被错误描述了
很多时候人们把一个单位的晶体液与一个单位的白蛋白的费用作比较。一袋晶体液的费用约为1美元，但在加利副尼亚的多数医院中白蛋白价格为15美元，此外，输液管路的费用还需14美元。最初的复苏治疗需要3至4倍的晶体液，但此后需要继续补充的液体量则常常被忽略。这样的治疗方法要求输液量超过尿量15至25升，患者的花费高达1000美元。在前瞻性对照临床研究中，主要用胶体液的病人花费比单用晶体液者节约25%，这是由于缩短了住ICU的时间，机械通气时间和总住院日[14]。
胶体液损害肾脏和心脏功能的看法是不正确的
认为“使用胶体液进行复苏治疗，将使血容量明显降低，伴肾功能恶化，而使用晶体液复苏则不会对肾脏功能产生不利影响” 的观点与实验和临床直接测量结果恰恰相反[59, 71, 72, 76, 80]。Lucas 和Ledperwood 的研究支持上述观点，作者发现用晶体液治疗的病人尿量为10,015±2,725；用胶体液治疗者尿量为9,021±2,216。尽管作者声称这些研究是随机的，但读者不能得知随机分组过程的详细情况，作者掩盖了胶体组休克程度更重，需要输更多血。他们的数据与Rackow等人的结果相反。Rackow[26]等的前瞻性研究数据显示用乳酸林格液比用胶体液出现更为严重的肺水肿。对于上述结果的其他解释包括：⑴盐和水负荷过多的患者输注盐水后可以产生较为明显的利尿作用；但是，这并不意味着肾功能的改善；（2）尿量充足，即使不伴随过度的利尿，并不意味肾功能衰竭，也不说明胶体液是导致肾功能衰竭的原因，尚无证据表明白蛋白影响利尿作用；（3）“胶体治疗组患者机械通气时间延长”在统计学上并不显著，相反，最近的前瞻性随机研究显示用胶体减少呼吸衰竭、肾衰以及其他并发症；（4）尚无证据表明肾脏负荷增加能够改善患者的预后。
