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重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)

【来源: | 发布日期:2009-09-06 | 点击数:

重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)

中华医学会重症医学分会

ICU患者是侵袭性真菌感染(invasive fungal infections,

IFI)的高发人群,且IFI正成为导致ICU患者死亡的重要病

因之一。当前,国内外有些学者把IFI称为侵袭性真菌病

(invasive fungal disease,IFD),对此尚有争论。为使重症医

学工作者对IFI有一个全面、系统的认识,中华医学会重症

医学分会组织相关专家,依据近年来国内外研究进展和临床

实践,制定了重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南,旨

在指导与规范我国ICU医生的临床医疗实践工作。

、ICU患者IFI的流行病学

1.ICU患者IFI的发病率:在过去的几十年中ICU患者

IFI的发病率不断升高,占医院获得性感染的8% ~15% 。

以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI

最常见的病原菌,分别占91.4% 和5.9% 。在美国,念珠菌

血症已跃居院内血源性感染的第4位。研究显示,器官移植

受者真菌感染的发病率为20% ~40% ,而AIDS患者发生真

菌感染的可能性高达90%。尽管抗真菌的非药物治疗措施

越来越受到重视,且不断有新的抗真菌药物问世,但IFI的

发病率仍呈明显上升趋势。

2.ICU患者IFI的重要病原菌:ICU患者IFI的病原菌主

要包括念珠菌和曲霉。ICU患者IFI仍以念珠菌为主,其中

白念珠菌是最常见的病原菌(占40% ~60%)。但近年来非

白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感

染的比例在逐渐增加。

侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升,占所有IFI的

5.9% ~12.O% 。曲霉多存在于潮湿阴暗且缺乏通风的环境

中,其孢子飘浮于空气中易被患者吸入。曲霉属中最常见的

是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉,焦曲霉与土曲霉较少见。另外,

赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属与毛霉属的感染

率亦有所升高。

3.ICU患者IFI的病死率:ICU患者IFI的病死率很高,

仅次于血液系统肿瘤患者。

侵袭性念珠菌感染的病死率达30% ~60% ,而念珠菌

血症的粗病死率甚至高达40% ~75% ,其中光滑念珠菌和

热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌等其他念珠菌。

尽管ICU患者侵袭性曲霉感染发生率低,但其病死率

高,是免疫功能抑制患者死亡的主要原因。

4.ICU患者IFI的高危因素:在ICU中,IFI除了可发生

于存在免疫抑制基础疾病或接受免疫抑制治疗的患者外,更多的则是发生于之前无免疫抑制基础疾病的重症患者,这与

疾病本身或治疗等因素导致的免疫麻痹/免疫功能紊乱

有关。

与其他科室的患者相比,ICU患者最突出的特点是其解

剖生理屏障完整性的破坏。ICU患者往往带有多种体腔和

血管内的插管,且消化道难以正常利用,较其他患者具有更

多的皮肤、黏膜等解剖生理屏障损害,故使得正常定植于体

表皮肤和体腔黏膜表面的条件致病真菌以及环境中的真菌

易于侵入原本无菌的深部组织与血液。

ICU患者IFI的高危因素主要包括:(1)ICU患者病情危

重且复杂;(2)侵入性监测与治疗手段的广泛应用;(3)应用

广谱抗菌药物;(4)常合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肿瘤

等基础疾病;(5)糖皮质激素与免疫抑制剂在临床上的广泛

应用;(6)器官移植的广泛开展;(7)肿瘤化’疗/放疗、HIV感

染等导致患者免疫功能低下;(8)随着ICU诊治水平的不断

提高,使重症患者生存时间与住ICU的时间延长。

二、IFI常见病原真菌的特点

引起IFI的病原体可分为两类:真性致病菌与条件致病

菌。前者仅由少数致病菌组成,主要包括组织胞浆菌与球孢

子菌,它们可侵入正常宿主,也常在免疫功能低下的患者中

引起疾病。在免疫功能受损的患者中,由真性致病菌所致的

感染常为致命性的。条件致病菌主要包括念珠菌与曲霉,多

侵犯免疫功能受损的宿主。念珠菌、曲霉、隐球菌、毛霉是最

常见的引起IFI的病原菌。

1.致病性念珠菌:念珠菌是最常见的一类条件致病菌,

常见的致病性念珠菌(假丝酵母菌)有:白念珠菌、热带念珠

菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌、

葡萄牙念珠菌。

念珠菌培养产生酵母样菌落。显微镜下,除光滑念珠菌

外,大部分念珠菌在玉米吐温琼脂培养基上均可产生假菌丝

及芽孢,白念珠菌还可产生厚膜孢子。在37℃ 血清中培养

2~3 h,可长出芽管,是重要的实验室鉴别特征。

念珠菌广泛存在于自然界中,大多无致病性。作为人体

的正常菌群,只有在机体防御机制受损时才会致病。其毒力

由多种因素决定,包括念珠菌与组织的黏附性、念珠菌酵母

相一菌丝相的双相性等,同时念珠菌感染与机体防御功能密

切相关。

2.致病性曲霉:曲霉为条件致病菌,致病性曲霉的种群

主要包括烟曲霉、黄曲霉和土曲霉等。曲霉的鉴定主要依赖

形态学特征:通常以菌落形态和分生孢子头的颜色进行群的

划分;然后以分生孢子的形态和颜色、产孢结构的数目、顶囊的形态以及有性孢子的形态等进行种的鉴定。培养条件应

标准化,常用的培养基为察氏琼脂或察氏酵母浸膏琼脂。

曲霉孢子2~5 Ixm大小,易在空气中悬浮。吸入孢子后

可引起曲霉病,肺和鼻窦最易受累,依据宿主的免疫状态可

产生多种不同的临床类型。对免疫功能正常的个体,曲霉可

成为过敏原或引起肺或鼻窦的限局性感染;对免疫功能严重

受损者,曲霉可在肺或鼻窦处大量生长,然后播散至身体其

他器官。

3.致病性隐球菌:隐球菌属中新生隐球菌是最常见的致

病菌,它包括两个变种,即新生隐球菌新生变种和格特变种,

前者广泛分布于世界各地,常存在于鸽粪等鸟类的排泄物

中,几乎所有的AIDS患者并发的隐球菌感染均是由该变种

引起;后者主要分布于热带、亚热带地区,可从桉树中分

离到。

新生隐球菌培养产生奶油色酵母样菌落,显微镜下可见

球形或椭圆形酵母细胞,直径2~5 Ixm,第一代培养物有时

可见小的荚膜。脑脊液直接涂片可见隐球菌的酵母细胞有

较宽的荚膜。

健康人对该菌有免疫力,只有当机体抵抗力下降时,病

原菌才易侵入人体致病。该菌最常侵犯中枢神经系统,也可

引起严重的肺部病变,其主要感染途径为呼吸道。隐球菌病

好发于AIDS、糖尿病、晚期肿瘤、系统性红斑狼疮、器官移植

等患者。

4.双相真菌:双相真菌是指在人体和37~C条件下产生

酵母相,而在27~C条件下产生菌丝相的一类真菌,为原发性

病原真菌。主要包括申克孢子丝菌、马尔尼菲青霉、荚膜组

织胞浆菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌。除孢子丝

菌病多为皮肤外伤后感染外,其他真菌主要由呼吸道感染,

但绝大多数感染者无症状,为自限性疾病,少数患者可发展

为严重的系统性损害。

5.致病性接合菌:接合菌纲包括毛霉目与虫霉目,其中

毛霉目的致病菌主要包括毛霉、根霉、根毛霉和犁头霉;虫霉

目的致病菌有蛙粪霉与耳霉,主要通过微小外伤和昆虫叮咬

而感染。

接合菌可引起接合菌病。毛霉目所致感染最为常见,又

称毛霉病,其发病有多种易感因素,如高血糖、代谢性酸中

毒、大剂量应用糖皮质激素、白细胞减少等,大多数患者通过

吸入空气中的毛霉孢子而感染,其次是食入或外伤致病,肺

与鼻窦最常受累。

6.卡氏肺孢子菌:卡氏肺孢子菌主要引起肺部感染,称

为卡氏肺孢子虫肺炎(pneumocystis carinii pneumonitis,

PCP)。主要见于AIDS与免疫功能受损者。

关于卡氏肺孢子菌的分类迄今仍有争议。近年来分子

生物学研究显示,卡氏肺孢子菌与真菌有60%的相似性,而

与原虫只有20% 的相似性,故支持卡氏肺孢子菌为真菌的

观点。该菌目前尚不能在体外培养获得,主要依靠直接涂片

六胺银染色诊断。PCR技术可作为辅助诊断手段。

三、IFI的定义

IFI系指真菌侵入人体组织、血液,并在其中生长繁殖引

致组织损害、器官功能障碍、炎症反应的病理改变及病理生

理过程。对于重症患者IFI的定义目前尚无统一定论,危险

(宿主)因素、临床特征、微生物检查构成了此定义的基础。

四、重症患者IFI的诊断

重症患者IFI的诊断分3个级别:确诊、临床诊断、拟诊。

IFI的诊断一般由危险(宿主)因素、临床特征、微生物

学检查、组织病理学4部分组成。组织病理学仍是诊断的金

标准。

(一)确诊

1.深部组织感染:正常本应无菌的深部组织经活检或尸

检证实有真菌侵入性感染的组织学证据;或除泌尿系、呼吸

道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔/器官中发现真菌感染的

微生物学证据(培养或特殊染色)。

2.真菌血症:血液真菌培养阳性,并排除污染,同时存在

符合相关致病菌感染的临床症状与体征。

3.导管相关性真菌血症:对于深静脉留置的导管行体外

培养,当导管尖(长度5 cm)半定量培养菌落计数>15 CFU/

m1,或定量培养菌落计数>10 CFU/ml,且与外周血培养为

同一致病菌,并除外其他部位的感染可确诊。若为隧道式或

抗感染导管,有其特殊的定义,可参见相应的导管相关性感

染指南。

(二)临床诊断

至少具有1项危险(宿主)因素,具有可能感染部位的1

项主要临床特征或2项次要临床特征,并同时具备至少1项

微生物学检查结果阳性。

(三)拟诊

至少具有1项危险(宿主)因素,具备1项微生物学检查

结果阳性,或者具有可能感染部位的1项主要临床特征或2

项次要临床特征。

(四)诊断IFI的参照标准

1.危险(宿主)因素:

(1)无免疫功能抑制的患者,经抗生素治疗72~96 h仍

有发热等感染征象,并满足下列条件之一的为高危人群。

①患者因素:

I.老年(年龄>65岁)、营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖

尿病、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病、肾功能不全、严重烧

伤/创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠麻痹等。

Ⅱ.存在念珠菌定植,尤其是多部位定植(指同时在2个

或2个以上部位分离出真菌,即使菌株不同)或某一部位持

续定植(指每周至少有2次非连续部位的培养呈阳性)。

若有条件,高危患者每周2次筛查包括胃液、气道分泌

物、尿、口咽拭子、直肠拭子5个部位的标本进行定量培养,

计算阳性标本所占的比例。当定植指数(CI)>10.4或校正

定植指数(CCI)I>0.5时有意义。cI的诊断阈值:口n$/直肠

拭子标本培养CI≥1 cFU/rrd,胃液/尿CI≥10 CFU/ml,痰

cI≥10 CFU/ml;CCI的诊断阈值:口n$/直肠拭子标本培养

CCI≥10 CFU/ml,胃液/ 痰CCI>~10 CFU/ml。②治疗相关性因素:

I.各种侵入性操作:机械通气>48 h、留置血管内导

管、留置尿管、气管插管/气管切开、包括腹膜透析在内的血

液净化治疗等。

Ⅱ.药物治疗:长时间使用3种或3种以上抗菌药物(尤

其是广谱抗生素)、多成分输血、全胃肠外营养、任何剂量的

糖皮质激素治疗等。

Ⅲ.高危腹部外科手术:消化道穿孔>24 h、反复穿孔、

存在消化道瘘、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生

破坏的手术及急诊再次腹腔手术等。

(2)存在免疫功能抑制的患者(如血液系统恶性肿瘤、

HIV感染、骨髓移植/异基因造血干细胞移植、存在移植物抗

宿主病等),当出现体温>38℃或<36 ℃ ,满足下述条件之一

的为高危人群。

①存在免疫功能抑制的证据,具备下述情况之一:

I.中性粒细胞缺乏(<0 .5 x10 /l)且持续10 d以上;

Ⅱ.之前60 d内出现过中性粒细胞缺乏并超过10 d;

Ⅲ.之前30 d内接受过或正在接受免疫抑制治疗或放

疗(口服免疫抑制剂>2周或静脉化疗>2个疗程);

Ⅳ.长期应用糖皮质激素(静脉或口服相当于泼尼松

0.5 mg·kg体重~ ·d 以上>2周)。

② 高危的实体器官移植受者:

I.肝移植伴有下列危险因素:再次移植、术中大量输

血、移植后早期(3 d内)出现真菌定植、较长的手术时间、肾

功能不全、移植后继发细菌感染等。

Ⅱ.心脏移植伴有下列危险因素:再次手术、巨细胞病毒

(CMV)感染、移植后需要透析、病区在2个月内曾有其他患

者发生侵袭性曲霉感染等。

Ⅲ.肾移植伴有下列危险因素:年龄>40岁、糖尿病、

CMV感染、移植后伴细菌感染、术后出现中性粒细胞减少

症等。

Ⅳ.肺移植伴有下列危险因素:术前曲霉支气管定植、合

并呼吸道细菌感染、CMV感染、糖皮质激素治疗等。

③满足上述无免疫功能抑制的患者中所述的任意一条

危险因素。

2.临床特征:

(1)主要特征:存在相应部位感染的特殊影像学改变的

证据。

如侵袭性肺曲霉感染的影像学特征包括:早期胸膜下密

度增高的结节实变影;光晕征(halo sign);新月形空气征

(air-crescent sign);实变区域内出现空腔等。是否出现上述

典型影像学特征,取决于基础疾病的种类、病程所处的阶段、

机体的免疫状态,ICU中大部分无免疫功能抑制的患者可无

上述典型的影像学表现。

(2)次要特征:满足下述可疑感染部位的相应症状、体

征、至少1项支持感染的实验室证据(常规或生化检查)3项

中的2项:

①呼吸系统:近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现(咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困难、听诊闻及肺内湿 音

等);呼吸道分泌物检查提示有感染或影像学出现新的、非上

述典型的肺部浸润影。

② 腹腔:具有弥漫性/局灶性腹膜炎的症状或体征(如腹

痛、腹胀、腹泻、肌紧张、肠功能异常等),可有或无全身感染

表现;腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液标本生化或常

规检查异常。

③泌尿系统:具有尿频、尿急或尿痛等尿路刺激症状;下

腹触痛或肾区叩击痛等体征,可有或无全身感染表现;尿液

生化检查及尿沉渣细胞数异常(男性WBC>5个/HP,女性

>10个/HP);对于留置尿管超过7 d的患者,当有上述症状

或体征并发现尿液中有絮状团块样物漂浮或沉于尿袋时亦

应考虑。

④ 中枢神经系统:具有中枢神经系统局灶性症状或体征

(如精神异常、癫痫、偏瘫、脑膜刺激征等);脑脊液检查示生

化或细胞数异常,未见病原体及恶性细胞。

⑤血源性:当出现眼底异常、心脏超声提示瓣膜赘生物、

皮下结节等表现而血培养阴性时,临床能除外其他的感染部

位,亦要高度怀疑存在血源性真菌感染。

3.微生物学检查:所有标本应为新鲜、合格标本。其检

测手段包括传统的真菌涂片、培养技术以及新近的基于非培

养的诊断技术。包括:(1)血液、胸腹水等无菌体液隐球菌

抗原阳性;(2)血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学

检查发现除隐球菌外的其他真菌(镜检发现隐球菌可确

诊);(3)在未留置尿管的情况下,连续2份尿样培养呈酵母

菌阳性或尿检见念珠菌管型;(4)直接导尿术获得的尿样培

养呈酵母菌阳性(尿念珠菌>10 CFU/m1);(5)更换尿管前

后的2份尿样培养呈酵母菌阳性(尿念珠菌>10 CFU/m1);

(6)气道分泌物[包括经口、气管插管、支气管肺泡灌洗、保

护性标本刷(PSB)等手段获取的标本]直接镜检/细胞学检

查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性;(7)经胸、腹、盆腔引流

管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现

菌丝/孢子或真菌培养阳性;(8)经脑室引流管留取的标本

直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或培养阳性;(9)血液

标本半乳甘露聚糖抗原(GM)或B一1,3-D葡聚糖(G试验)

检测连续2次阳性。

五、重症患者IFI的预防

1.一般预防:积极治疗原发病,尽可能保护解剖生理屏

障,减少不必要的侵人性操作。已存在解剖生理屏障损伤或

进行了必要的有创操作后,应注意积极保护并尽早恢复屏障

的完整性。如尽早拔除留置的导管,缩短静脉营养的应用时

间,早日转为肠内营养等;对有免疫功能抑制的患者,需促进

免疫功能的恢复。

加强对ICU环境的监控,进行分区管理,建立隔离病房。

严格执行消毒隔离制度、无菌技术操作规程、探视制度及洗

手制度等,减少交叉感染的几率。对病房、仪器、管路等进行

定期严格的消毒.尽可能减少灰尘,避免污水存留,并加强病

房的通风。此外,尚需对医护人员及患者家属加强卫生宣教力度,开展医院感染监控,了解侵袭性真菌在当地的病种及

其流行状况。

推荐意见1:预防IFI首先要治疗原发病,尽可能保护并

早期恢复解剖生理屏障(推荐级别为E级)

推荐意见2:预防IFI需加强对ICU环境的监控(推荐

级别为E级)

2.靶向预防:对存在免疫功能抑制的患者,预防用药可

减少其尿路真菌感染的发生,同时呼吸道真菌感染和真菌血

症的发生率亦表现出下降趋势。

在ICU中,对存在免疫功能抑制的患者(有高危因素的

粒细胞缺乏患者,接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者;具有

高危因素的肝移植与胰腺移植患者;高危的HIV感染患者)

需进行预防治疗,预防治疗应持续到完全的免疫抑制治疗结

束,或持续到免疫抑制已出现缓解。

推荐意见3:对免疫功能抑制的重症患者应进行抗真菌

药物的预防治疗(推荐级别为A级)

ICU内有部分患者,如机械通气时间超过48 h,预期在

ICU内停留时间超过72 h;吻合口漏;感染性休克患者等,均

为IFI的高危人群。有研究显示,靶向预防治疗能降低真菌

感染的发生率。但近期的Meta分析显示,预防性用药虽降

低了真菌感染的发生率,但未能改善预后,且同时存在耐药、

花费增加的问题。由于实施预防用药存在有不可避免的副

作用,过度使用又会出现耐药的危险,故尚需进行更大规模

的试验来明确预防用药的获益人群。

推荐意见4:对ICU内无免疫抑制的患者一般不进行抗

真菌药物的预防治疗(推荐级别为C级)

3.预防性抗真菌药物种类的选择:氟康唑对预防大部分

非光滑、非克柔的念珠菌感染能起到有益的作用,通常El服

氟康唑4OO mg/d。有部分研究建议首剂量加倍(800 mg)。

当肌酐清除率低于25 ml/min时,剂量要降至200 mg/d。氟

康唑静脉使用剂量成人为200—4OO mg/d。

伊曲康唑的抗菌谱广,可扩展至曲霉与非白念珠菌。预

防治疗通常用伊曲康唑口服液4OO mg/d或静脉注射液200

mg/d。为减少El服液的胃肠不良反应,可在初始几天联合

使用伊曲康唑胶囊和口服液,或短期用静脉注射液后改口服

制剂。

预防性应用伏立康唑可减少肺移植患者和异基因骨髓

干细胞移植等患者曲霉感染的发生,但一级预防与二级预防

的研究尚在进行中。

棘白菌素类,如卡泊芬净与米卡芬净,用于IFI的预防

有效而安全,通常卡泊芬净与米卡芬净的剂量为50 mg/d。

两性霉素B脱氧胆酸盐因其输注相关反应与肾毒性,一

般不用于预防治疗。有研究显示,小剂量的两性霉素B(0.2

mg·kg体重一·d )用于IFI的预防是有益的。目前常以

两性霉素B脂质体替代。研究表明,危重肝移植患者应用两

性霉素B脂质体可减少曲霉感染的发生率,累积药量为1—

1.5 g,如同时接受肾脏替代治疗,药量可增至5 mg·kg体

重~ ·d~。近年西班牙的学者汇总了5项两性霉素B脂质体应用于肝移植患者的研究,结果显示,用5 mg·kg体

重~ ·d 两性霉素B脂质体预防真菌感染,有较好的疗效。

氟胞嘧啶的抗菌谱相对窄,有明显的毒副作用,单药使

用易出现耐药,故不推荐其作为预防药物使用。

六、重症患者IFI的治疗

(一)抗真菌治疗原则

由于真菌感染的复杂性,目前多提倡分层治疗,包括预

防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗。

1.经验性治疗:针对的是拟诊IFI的患者,在未获得病

原学结果之前,可考虑进行经验性治疗。药物的选择应综合

考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药

物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。

关于经验性治疗的研究目前主要集中在持续发热的中

性粒细胞减少症患者。对于这类患者应用唑类、棘白菌素类

及多烯类药物,临床症状改善明显。

推荐意见5:对于拟诊IFI重症患者,应进行经验性抗真

菌治疗(推荐级别为E级)

2.抢先治疗:针对的是临床诊断IFI的患者。对有高危

因素的患者开展连续监测,包括每周2次胸部摄片、CT扫

描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果,立即开

始抗真菌治疗,即抢先治疗。其重要意义在于尽可能降低不

恰当的经验性治疗所致的抗真菌药物的不必要使用,降低真

菌耐药及医疗花费增加的可能性。现有的关于抢先治疗与

经验性治疗比较的研究显示,患者存活率无差异,经验性治

疗的花费与应用的抗真菌药物相对更多。

抢先治疗有赖于临床医生的警觉性及实验室诊断技术

的进步。新的血清学诊断方法,包括半乳甘露聚糖检测、BD

一葡聚糖检测以及对于真菌特异DNA的PCR技术,与临床

征象、微生物培养,尤其是CT扫描一起,为开始抢先治疗、

监测疾病病程、评价治疗反应提供了更多有参考价值的资

料。抢先治疗的药物选择应依据检测到的真菌种类而定。

治疗应足量、足疗程,以免复发。

推荐意见6:对ICU内临床诊断IFI患者建议行抢先治

疗,同时进一步寻找病原学证据(推荐级别为E级)

推荐意见7:对ICU内IFI高危患者,应开展连续监测,

避免不恰当的经验性治疗,尽可能实施抢先治疗(推荐级别

为C级)

3.目标治疗:针对的是确诊IFI的患者。针对真菌种类

进行特异性抗真菌治疗。以获得致病菌的药敏结果为依据,

采用有针对性的治疗,也可适当依据经验治疗的疗效结合药

敏结果来调整用药。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特

点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。

对微生物学证实的侵袭性念珠菌感染,主要应结合药敏

结果进行用药。白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌对氟

康唑敏感,同时也可选择其他唑类、棘白菌素类等药物;光

滑念珠菌、克柔念珠菌因对氟康唑有不同程度的耐药,治疗

时不应首选氟康唑,而应选择伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬

净、两性霉素B及其含脂质体等。

大部分侵袭性曲霉感染的患者多为拟诊或临床诊断,少

数患者能确诊。由于其诊断困难,易出现治疗不足或治疗

过度。

(二)器官功能障碍与抗真菌治疗

ICU患者是IFI的高危人群,且往往均存在多器官功能

障碍或衰竭,而临床常用的抗真菌药几乎均有肝肾毒性及其

他毒副作用。在抗真菌治疗过程中,如何正确选择与合理使

用抗真菌药物,尽可能避免或减少器官损害,是ICU医生必

须面对的难题。

1.常用抗真菌药物对器官功能的影响:两性霉素B脱氧

胆酸盐抗菌谱广,临床应用广泛,但毒副作用多。使用过程

中常出现高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝肾功能损

害等毒性反应。

与两性霉素B脱氧胆酸盐相比,两性霉素B含脂制剂

注射相关并发症少,肾毒性明显降低,肝毒性无明显差异。

其中两性霉素B脂质体的肾毒性及注射相关并发症最少,但

两性霉素B胆固醇复合体的肾毒性发生率较高,寒战、发热

等注射相关并发症的发生率也高于两性霉素B脂质体。

几乎所有的唑类抗真菌药均有肝脏毒性,但目前尚缺乏

ICU患者使用唑类药物发生肝功能损害的大规模临床调查。

氟康唑对肝肾功能的影响相对较小,是目前临床最常用的抗

真菌药。伊曲康唑对肝肾等器官的功能有一定影响,但肾毒

性明显低于两性霉素B脱氧胆酸盐,其引起肝损害多表现为

胆汁淤积。对充血性心力衰竭或在伊曲康唑治疗中出现心

力衰竭或症状加重的患者,应重新评价使用该药的必要性。

与两性霉素B脱氧胆酸盐相比,伏立康唑的肝肾毒性明显减

少,其肝毒性具有剂量依赖性。另外,应用伏立康唑可出现

短暂视觉障碍与幻觉,一般停药后多可恢复。

以卡?自芬净、米卡芬净为代表的棘白菌素类药物主要在

肝脏代谢,可引起肝功能异常,但肾毒性明显低于两性霉素

B脱氧胆酸盐。米卡芬净的不良反应与卡?自芬净类似,可导

致血胆红素增高,但几乎不影响肾功能。

推荐意见8:抗真菌药物治疗应充分考虑基础肝肾功能

状态以及药物对肝肾功能的影响(推荐级别为E级)

2.肝肾功能损害时抗真菌药物的选择:

(1)肝功能不全时药物的选择与剂量调整:肝功能不全

患者应用唑类药物应密切监测肝功能。转氨酶轻度升高但

无明显肝功能不全的临床表现时,可在密切监测肝功能的基

础上继续用药;转氨酶升高达正常5倍以上并出现肝功能不

全的临床表现时,应考虑停药,并密切监测肝功能。

伊曲康唑用于肝硬化患者时,其清除半衰期会延长,应

考虑调整剂量。对转氨酶明显升高、有活动性肝病或出现过

药物性肝损伤的患者应慎用伊曲康唑。

在轻度或中度肝功能不全患者中,可在密切监测肝功能

的情况下使用伏立康唑,第一天负荷量不变,之后维持剂量

减半。目前尚无伏立康唑应用于严重肝功能障碍患者的

研究。

卡泊芬净在轻度肝功能障碍(Child-Push评分5~6)时不需减量,中度肝功能障碍(Child-Pu gh评分7~9)时需减量

至35 mg/d。目前尚无重度肝功能障碍(Child.Pugh评分>9

分)患者的用药研究,若存在重度肝功能障碍应考虑进一步

减量或停药。

(2)肾功能障碍或衰竭时药物的选择与剂量调整:氟康

唑80% 由原型经肾脏排出,肌酐清除率>50 ml/min时无需

调整用药剂量,肌酐清除率<50  ml/min时剂量减半。

伊曲康唑其赋形剂羟丙基-13一环糊精从肾脏代谢,故肌

酐清除率<30  ml/min时,不推荐静脉给药。口服液的生物

利用度较胶囊有所提高,达53% 以上,若患者肠道吸收功能

尚可时可考虑改为口服用药,空腹服用可提高生物利用度。

伏立康唑其赋形剂磺丁-13一环糊精钠从肾脏代谢,故肌

酐清除率<50  ml/min时,不推荐静脉给药。口服制剂生物

利用度达95%以上,若患者肠道吸收功能尚可,可考虑改为

口服用药。

卡泊芬净主要在肝脏代谢,肾功能障碍患者无需调整

药量。

3.器官功能障碍时两性霉素B的使用:延长两性霉素B

的输注时间可减少其肾毒性与相关的寒战、高热等毒性反

应。研究证实,24 h持续静脉注射或延长两性霉素B脱氧胆

酸盐的输注时间,可增加患者对其耐受性,减少低钾、低镁血

症的发生,并降低肾毒性。另外,两性霉素B脱氧胆酸盐价

格便宜,故24 h持续静脉注射两性霉素B脱氧胆酸盐仍可

作为治疗IFI的手段。

推荐意见9:延长两性霉素B脱氧胆酸盐的输注时间可

增加患者对药物的耐受性,减少肾毒性(推荐级别为C级)

应用两性霉素B时,应尽量避免合并应用有肝肾毒性的

药物。非甾体类抗炎药、氨基糖苷类抗生素、造影剂、环孢素

A、他克莫司等具有明显的肾毒性,与其合用时,可增加肾损

害的危险性。另外,应尽量避免两性霉素B与可能影响肝功

能的药物同时使用,以免增加肝细胞膜的通透性,出现肝脏

损害。

在使用两性霉素B脱氧胆酸盐的过程中,如出现肾脏基

础疾病恶化或血肌酐进行性升高、使用糖皮质激素及抗组胺

等药物仍出现难以耐受的注射相关副作用、使用药物总量>

500 mg仍无效时,应考虑换药。

使用两性霉素B出现的肾功能损害,在停药后数日至数

月后可逐渐恢复,永久性的肾衰竭少见。两性霉素B的肾毒

性与药量呈正相关。肾功能损害大多发生于使用大剂量两

性霉素B后(总剂量>4 g)。多项研究显示,应用不同剂量

的两性霉素B脂质体治疗IFI,疗效并无显著差异,但两性霉

素B脂质体剂量越大,肾功能损害及低钾血症的发生率越

高。一般认为,两性霉素B脂质体3~5 mg·kg体重~ ·

d 较为适宜,不宜进一步增加用药剂量。

4.血液透析与血液滤过时抗真菌药物剂量的调整:血液

透析与血液滤过对药代动力学的影响因素复杂多样,主要影

响因素有药物分子量、分布容积、血浆蛋白结合率、筛过系

数、室间转运速率常数、药物代谢途径(经肾脏清除的比例)、超滤率等。药物分子量越小、血浆蛋白结合率越低,则

血液透析与血液滤过时清除越多;若药物筛过系数低,则血

液透析与血液滤过时清除较少。

两性霉素B含脂制剂蛋白结合率高,血液滤过时无需调

整药量。氟康唑蛋白结合率低,血液透析与血液滤过时能够

清除,故于每次透析后常规剂量给药1次。伊曲康唑的蛋白

结合率为99% ,血液透析不影响静脉或口服的半衰期与清

除率,但B一环糊精可经血液透析清除,故血液透析时伊曲康

唑给药剂量不变,只需在血液透析前给药,以便清除B一环糊

精。伏立康唑主要在肝脏代谢,血液透析与血液滤过时无需

调整药量。卡泊芬净主要在肝脏代谢,血液滤过与血液透析

时亦无需调整药量(表1)。

推荐意见10:接受血液净化的重症患者进行抗真菌治

疗时,应根据药物的清除率来调整药物剂量(推荐级别为

D级)

(三)免疫调节治疗

对IFI的治疗还包括免疫调节治疗,主要包括胸腺肽 1

(thymosincd)、IL、粒细胞集落刺激因子(G—CSF)、粒一巨噬细

胞集落刺激因子(GM—CSF)和巨噬细胞集落刺激因子(M—

CSF)、粒细胞输注等。免疫调节治疗的目的是增加中性粒

细胞、吞噬细胞的数量,激活中性粒细胞、吞噬细胞和树突状

细胞的杀真菌活性,增强细胞免疫,缩短中性粒细胞减少症

的持续时间等。有研究表明,免疫治疗可改善中性粒细胞减

少症IFI患者的预后,但尚缺乏大规模随机对照研究。

(四)外科治疗

有些IFI需要行外科手术治疗,如曲霉肿,外科摘除是

明确的治疗方法;对鼻窦感染的治疗应联合药物与外科方

法,外科清创术与引流在治疗中十分重要;对心内膜炎患者

应行心脏瓣膜置换手术,且术后要实施药物治疗。当然,对

IFI患者需要实施外科治疗的情况还很多,如骨髓炎、心包

炎、中枢神经系统感染引起的颅内脓肿等。

附录:IFI的治疗药物简述

与其他抗感染药物不同,目前抗真菌药物在中国市场可选择范

围相当有限.并且受限于经济、实验测定条件和医生对真菌感染的认

识。具体应用还要结合患者个人情况,并参照药品说明书。

1.两性霉素B:(1)适应证:可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞

浆菌等引起的IFI;(2)药代动力学:几乎不被肠道吸收,静脉给药较

为理想。血浆结合率高,可通过胎盘屏障、血浆半衰期为24 h。肾脏

清除很慢。(3)用法与用量:静脉给药,每天0.5一1.0 ms/kg体重。

(4)注意事项:传统的两性霉素B制剂具有严重的肾毒性,需对患者

进行严密的肾功能及血钾水平监测。当肾功能显著下降时应予减

量,并应避免与其他肾毒性药物合用。

2.两性霉素B含脂制剂:目前有3种制剂——两性霉素B脂质

复合体(ABLC)、两性霉素B胶质分散体(ABCD)、两性霉素B脂质

体(L—AmB),因其分布更集中于单核一吞噬细胞系统如肝、脾和肺组

织,减少了在肾组织的浓度,故肾毒性较两性霉素B去氧胆酸盐低。

由于采用脂质体技术制备,故价格较昂贵。(1)适应证:可用于曲

霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的IFI;无法耐受传统两性霉

素B制剂的患者;肾功能严重损害,不能使用传统两性霉素B制剂

的患者。(2)药代动力学:非线性动力学,易在肝脏及脾脏中浓集,

肾脏中则较少蓄积。(3)用法与用量:推荐剂量ABLC为5 mg/kg

体重,ABCD为3—4 mg/kg体重,L—AmB为3—5 ms/kg体重。起始

剂量为每天l mg/kg体重,经验治疗的推荐剂量为每天3 ms/kg体

重,确诊治疗为每天3 mg/kg体重或5 mg/kg体重,静脉输注时间不

应少于l h。(4)注意事项:肾毒性显著降低,输液反应亦大大减少,

但仍需监测肾功能。

二、唑类

1.氟康唑:(1)适应证:深部念珠菌病、急性隐球菌性脑膜炎、侵

袭性念珠菌病的预防与治疗。(2)药代动力学:口服迅速吸收,进食

对药物吸收无影响。蛋白结合率低,肾脏清除,血浆半衰期为2O~

30 h,血中药物可经透析清除。(3)用法与用量:侵袭性念珠菌病

4OO~800 mg/d;念珠菌病的预防:5O一200 mg/d,疗程不宜超过2~3

周。(4)注意事项:长期治疗者注意肝功能。

2.伊曲康唑:(1)适应证:曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆

菌等引起的IFI。(2)药代动力学:蛋白结合率为99% ,血浆半衰期

为2O~30 h。经肝P450酶系广泛代谢,代谢产物经胆汁与尿液排泄。

(3)用法与用量:第l~2天200 mg,静脉注射,每天2次;第3~l4天

200 mg,静脉注射,每天1次;输注时间不得少于l h;之后序贯使用

口服液,200 mg每天2次。(4)注意事项:长期治疗时应注意监测肝

功能,不得与其他肝毒性药物合用,静脉给药不得与其他药物采用同

一通路。

3.伏立康唑:(1)适应证:免疫抑制患者的严重真菌感染、急性

侵袭性曲霉病、由氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染、镰刀霉菌

引起的感染等。(2)药代动力学:高危患者中呈非线性药代动力学,

蛋白结合率为58% ,组织分布容积为4.6 L/kg体重,清除半衰期为6~9 h。(3)用法与用量:负荷剂量:静脉给予6 ms/kg体重,每12 h

1次,连用2次。输注速度不得超过每小时3mg/kg体重,在l~2 h

内输完。维持剂量:静脉给予4 me/ks体重,每12 h 1次。(4)注意

事项:中~重度肾功能不全患者慎重经静脉给药。

三、棘白菌素类

1.卡泊芬净:(1)适应证:发热性中性粒细胞减少患者疑似真菌

感染的经验性治疗,并用于治疗侵袭性念珠菌病、念珠菌血症及其他

疗法难控制或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。(2)药代动力学:血药

浓度与剂量呈等比例增长,蛋白结合率>96% ,清除半衰期为40~

50 h。(3)用法与用量:首日给予1次70 IIlg负荷剂量,随后50mg/d

维持,输注时间不得少于l h,疗程依患者病情而定。(4)注意事项:

对肝功能受损的患者慎重用药。

2.米卡芬净:是一类新型水溶性棘白菌素类脂肽,对念珠菌属、

曲霉菌属引起的深部真菌感染有广谱抗菌作用,对耐唑类药物的白

念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌及其他念珠菌均有良好的抗菌活

性,但不能抑制新型隐球菌、毛孢子菌属、镰孢属或结合菌。目前主

要用于念珠菌属与曲霉菌属所致的深部真菌感染。本品体内分布广

泛,血浆与组织浓度较高,主要在肝脏代谢,经胆汁排泄,与其他药物

相互作用少。主要不良反应是肝功能异常,但发生率并不高。其用

于治疗食管念珠菌病的推荐剂量为150 mg/d,预防造血干细胞移植

患者念珠菌感染的推荐剂量为50 mg/d。

四、氟胞嘧啶

(1)适应证:很少单一用药,一般联合两性霉素B应用于全身念珠菌病、隐球菌病。(2)药代动力学:E1服迅速,几乎完全吸收,经E1

和非胃肠道给药均可达到相同的血药浓度,蛋白结合率低,组织分布

广泛,经肾脏以原形消除,血浆半衰期为2.5~5.0 h。(3)用法与用

量:若肾功能正常,初始剂量50~150 ms/kg体重,分4次给药,6 h

1次;若肾功能不全,初始剂量25 mg/ks体重,但随后的用量与间期

需调整,以使血清峰值浓度达到70~80 mg/L。(4)注意事项:每周

监测血肌酐水平2次,调整合适剂量,规律监测血细胞计数与肝功

能,当与两性霉素B联用时,两性霉素B会使氟胞嘧啶的清除率

降低。

中华医学会重症医学分会侵袭性真菌感染指南工作组

顾问:王爱霞(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医

院感染科)

成员(按姓氏笔划排列):于凯江(哈尔滨医科大学附属第二医

院ICU);方强(浙江大学附属第一医院ICU);刘大为(中国医学科学

院中国协和医科大学北京协和医院加强医疗科);安友仲(北京大

学人民医院ICU);李若瑜(北京大学第一医院皮肤科);邱海波(东

南大学附属中大医院ICU);徐英春(中国医学科学院中国协和医科

大学北京协和医院检验科);黎毅敏(广州医学院第一附属医院广

州呼吸疾病研究所ICU)『 点击下载 』