咪唑安定对气管平滑肌舒张作用的研究
Relaxant effect of midazolam on the airway smooth muscle
周钦海 傅诚章 钱燕宁 沈健藩
南京医科大学第一附属医院麻醉科 南京 210029
[摘要] 本文综述了近十年来国内外对咪唑安定舒张气管平滑肌作用的研究。 咪唑安定对气管平滑肌有直接舒张作用，作用机制主要和抑制电压依赖性钙通道，降低细胞内钙离子浓度有关；对PKC信号传导系统也有一定的抑制作用；咪唑安定雾化吸入有引起支气管痉挛的可能。
[关键词] 咪唑安定 气管平滑肌
咪唑安定是临床上常用的静脉麻醉药物，除有较强的镇静、催眠、遗忘作用外，还有较强的舒张气管平滑肌的作用，现将近十年来国外在此方面的研究综述如下，供临床参考。
1咪唑安定对气管平滑肌的舒张作用
Kil[1]2003年报道，口服0.5mg/kg的咪唑安定可安全有效地用于行口腔手术的轻到中度哮喘患儿的镇静，24例哮喘患儿无一例诱发哮喘发作,间接提示咪唑安定在临床上有舒张气管平滑肌的作用。
Hirota[2]1997年在活体狗用纤支镜测量狗的二或三级细支气管横截面积的方法研究组胺和咪唑安定对气管平滑肌张力的影响，研究发现静脉给予首剂10μg/kg的组胺继以500μg•kg-1•h-1维持可使狗的支气管横截面积减少至基础面积的50%左右，静注0.1mg/kg的咪唑安定又可以使狗的支气管横截面积恢复至基础面积的70%左右。
Cheng等[3]1996年研究发现咪唑安定不仅对乙酰胆碱诱发的犬气管平滑肌收缩可产生剂量依赖性的抑制作用，而且对远端支气管产生的舒张作用要远强于近端。
2咪唑安定舒张气管平滑肌的作用机制
2.1对苯二氮卓受体、M 受体、ß受体的影响
早在1988年Raeburn[4]等就发现咪唑安定不仅呈剂量依赖性(10-6~ 10-4mol/L)地抑制静息状态下的离体气管平滑肌张力，而且也呈剂量依赖性地抑制氯化钾和氯化乙酰甲胆碱诱发的气管平滑肌收缩。苯二氮卓受体不仅存在于神经组织，也存在于一些非神经组织如气管平滑肌，外周苯二氮卓受体激动剂Ro5-4684对气管平滑肌的舒张作用和外周苯二氮卓受体有关，因其作用可被外周苯二氮卓受体拮抗剂PK11195所拮抗。咪唑安定对气管平滑肌的舒张作用是否也和苯二氮卓受体有关呢？研究发现无论是外周苯二氮卓受体拮抗剂PK11195还是中枢性苯二氮卓受体激动剂拮抗剂氟马西尼[5，6，7]都不能拮抗咪唑安定对气管平滑肌的舒张作用，因此咪唑安定对气管平滑肌的舒张作用和苯二氮卓受体无关。Hirota[2]的研究发现组胺可使血浆中肾上腺素浓度增加，但1mg/kg的咪唑安定可使血浆中肾上腺素的浓度从6.9ng./ml左右下降至 3.7 ng/ml左右，这种作用有可能抵消咪唑安定的部分舒张作用，氟马西尼不仅不抑制咪唑安定对气管平滑肌的舒张作用还可以使咪唑安定对肾上腺素释放的抑制作用减弱，因此氟马西尼可安全地用于哮喘患者。咪唑安定也不抑制环氧化酶的活性，因此也非通过该途径产生舒张作用[4]。预先给予阿托品和普萘洛尔并不影响咪唑安定对气管平滑肌的舒张作用，因此咪唑安定的舒张作用和肾上腺素能神经及胆碱能神经无关[5]。
2.2对钙通道的影响
虽然Raeburn[4]和 Koga[5]都发现咪唑安定有舒张离体气管平滑肌的作用，且和苯二氮卓受体无关，但对其作用机制都没有作进一步的研究。由于细胞内游离的钙离子浓度是调节气管平滑肌张力的重要因素，因此，咪唑安定舒张气管平滑肌的机制可能是降低了细胞内的钙离子浓度。Yoshimura等[6]率先用钙离子指示剂fura-2证实了咪唑安定在临床浓度范围内舒张气管平滑肌的同时降低了细胞内钙离子的浓度，但对钙离子和张力之间的曲线关系没有影响。40mmol/L的K+使细胞膜去极化，电压依赖性钙通道（VDC）开放，引起细胞内钙离子浓度和平滑肌张力稳步增高，咪唑安定（10-7~ 10-4mol/L）可以抑制这种细胞内钙离子浓度和平滑肌张力的增高，因此Yoshimura推测咪唑安定主要是通过抑制外钙内流而起到舒张气管平滑肌的作用；咪唑安定只有在高浓度时（3×10-4 mol/L）才对细胞内钙释放产生抑制作用。
由于气管平滑肌的持续收缩需要细胞外钙的持续进入，因此咪唑安定降低细胞内钙、舒张气管平滑肌的进一步机制可能和阻滞VDC有关。Yamakage等[7]用膜片钳技术在单个犬气管平滑肌细胞上证实了这种假设。咪唑安定呈剂量依赖性（10-8~ 10-3 mol/L）地抑制钙内流，10-5 mol/L咪唑安定使电压依赖性钙流峰值下降近50%，并且咪唑安定还使处于非开放状态的钙通道处于一种更负的电位状态。大于10-4mol/L的咪唑安定对钙激活性或电压依赖性钾通道也产生抑制作用，同以前的研究结果相同，中枢性苯二氮卓受体拮抗药氟马西尼及外周性苯二氮卓受体拮抗药PK11195对咪唑安定舒张气管平滑肌的作用也不产生影响。苯二氮卓类药物的临床有效血药浓度为10-7 ~10-6 mol/L，但咪唑安定的血浆蛋白结合率大于90%，因此在临床剂量使用时能否达到舒张气管平滑肌的游离血浆浓度尚缺乏足够的依据。
2.3对钾通道的影响[7]
VDC的开放率依赖于细胞膜上的电位，细胞膜的去极化是激活VDC的重要因素，相反细胞膜的复极化是抑制VDC的重要因素。钾通道在维持膜的静息电位中伴有重要角色，可以起到限制刺激引发电反应的作用。钾通道的平衡电位为-80~-90mV，开放钾通道可以引起膜的超极化导致平滑肌的舒张。钾通道主要有Kca(large-conductance Ca2+-activated K+ channel)和KDR （delayed rectifyer K+ channel）两种。咪唑安定舒张气管平滑肌的另一可能机制是开放了钾通道。在细胞膜上最普通的钾通道是Kca ，在细胞膜电位处于静息状态下其开放率是低的，当细胞膜去极化并且细胞内钙离子浓度升高时其开放率增加，钾离子外流增加导致细胞膜复极化或超极化，减少开放状态的VDC，因而引起气管平滑肌舒张；KDR 在维持细胞膜静息电位中扮有重要角色。Yamakage 的研究结果显示,咪唑安定通过抑制Kca 和KDR导致全细胞钾外向电流的减少，这有可能使细胞膜去极化而导致平滑肌的收缩。因此,开放钾通道不可能成为咪唑安定舒张气管平滑肌的作用机制之一。但咪唑安定抑制钾通道所需要的浓度高于抑制钙通道所需要的浓度。
2.4对GABA受体的影响[7]
一些神经肽类物质如GABA也可以调节气管平滑肌的张力。GABA对雪貂神经节后胆碱能神经的传递有抑制作用。苯二氮卓类受体是GABA受体的正反馈调节亚单位，可促进GABA的抑制作用，因此，咪唑安定除直接抑制VDC外也有可能通过激活苯二氮卓类受体进而激活GABA受体而导致气管平滑肌的舒张。但由于咪唑安定对气管平滑肌的舒张作用机制并非是由于激活了苯二氮卓受体，因此也就不可能通过GABA而产生舒张气管平滑肌作用。
2.5对钙敏感性的影响[8]
某些激动剂如乙酰胆碱，可增加气管平滑肌细胞对钙的敏感性，也就是在细胞内钙离子浓度相同的情况下使得平滑肌的收缩力增加。吸入麻醉药可降低犬气管平滑肌细胞对钙的敏感性，也就是在细胞内钙离子浓度相同的情况下，吸入麻醉药可使气管平滑肌的收缩力降低；咪唑安定对乙酰胆碱诱发的钙敏感性增加没有抑制作用。
2.6对细胞内信号传导系统的影响
磷脂酰肌醇(PI)的分解是兴奋细胞信号转导的重要机制, 磷脂酰肌醇通过磷脂酸肌醇循环可产生磷脂酰肌醇-4磷酸（PIP）和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）。气管平滑肌上受体激动通过G蛋白激活磷脂酶C（PLC），PLC活化促使PIP2转化为肌醇1，4，5-三磷酸（IP3）和1，2-二酰基甘油（DAG），IP3/Ca2+和DG/PKC是细胞内两条重要的信号传导通路，参与平滑肌收缩的调节。IP3可使细胞内钙释放,DAG激活蛋白激酶C(PKC)通过蛋白质磷酸化、增加细胞内钙离子浓度及增加细胞器对钙离子的敏感性等途径使平滑肌收缩。Tsujita等[9]发现咪唑安定虽然可抑制碳酰胆碱诱发的气管平滑肌收缩，但对PIP的产生没有影响，因此推测咪唑安定对IP3 和DAG的产生可能没有影响。对于哮喘等气道高反应患者，因其PKC的活性显著增加，抑制PKC的活性有可能成为治疗哮喘的另一重要途径。我们的研究结果[10]显示PKC激动剂PMA可明显增强乙酰胆碱诱发的张力的峰值和平台值，10-4mol/L的咪唑安定可完全抵消PMA的效应，和特异性PKC阻滞剂H-7有相似的效果,因此咪唑安定对PKC信号传导系统有抑制作用。
2.7对气道上皮系统的影响
气道上皮可产生NO等因子，导致气管平滑肌舒张。在去除气道上皮后，咪唑安定对静息状态下气管平滑肌的舒张作用反而得到加强[4]，原因尚不清楚。尽管咪唑安定对血管平滑肌上皮依赖的舒张作用并没有抑制作用[11]，但咪唑安定对气道上皮依赖的舒张作用仍需进一步研究。
3咪唑安定非静脉给药对气管平滑肌的收缩作用
咪唑安定雾化吸入用于镇静，不失为一种安全、有效、便利和减少副作用的给药途径，尤其适合于小儿患者，但咪唑安定雾化吸入有引起支气管痉挛的报道，应引起我们的重视。McCormick[12]在对10个健康的自愿者（其中一个在儿童时有哮喘病史）的研究中发现，有两个患者（其中一个有哮喘病史）在吸入咪唑安定后出现胸部紧迫感，FEV1/FVC较吸入前明显降低，SpO2最低降至93%，其原因可能与其较低的pH值有关，通过调整其pH值是否能避免其引起支气管痉挛的副作用仍需进一步研究。因此对于有哮喘病史的患者应避免使用咪唑安定雾化吸入。
咪唑安定0.2mg/kg静脉注射后使血浆中组胺浓度略为升高，但仍在生理极限范围内，没有临床表现和意义[13]。
综上所述，咪唑安定对气管平滑肌有直接舒张作用，其作用机制和苯二氮卓受体无关，也非通过GABA介导，主要与抑制电压依赖性钙通道和降低细胞内钙离子浓度有关；咪唑安定不增加气管平滑肌细胞对钙的敏感性，但对PKC信号传导系统有一定的抑制作用，大剂量可抑制钾通道的开放；去除气道上皮后，咪唑安定对静息状态下气管平滑肌的舒张作用反而得到加强，作用机制尚不清楚；咪唑安定雾化吸入有引起支气管痉挛的可能。尽管个别研究证实咪唑安定可逆转组胺诱发的活体狗气管平滑肌收缩，但在人身上能否产生确切的舒张气管平滑肌的作用仍需更多的基础和临床研究。
参考文献
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