蛛网膜下腔镇痛
上海黄浦区中心医院 汪春英 贺为人 上海第二医学大学附属仁济医院 杭燕南
近年来，精确的给阿片类药物的方法和蛛网膜下腔注药的进展，成为疼痛治疗进展中最重要一部分。已引起研究者和临床医生的高度重视。
患有慢性疼痛如：癌症、骨质疏松、脊背手术后综合征、蛛网膜炎、复杂的区域疼痛综合征和其它复杂的神经病理性疼痛，用长时间蛛网膜下腔输注药物镇痛是非常好的方法。
蛛网膜下腔镇痛，药物可能直接进入蛛网膜间隙，可单次推注和连续输注给药，阿片类药物可用于治疗躯体痛和内脏痛。通常用于非癌性疼痛，大约75%的非癌性疼痛为神经病理性疼痛。
镇痛药的选择主要根据疼痛的原因，不同的阿片类药物受不同解剖位置和导管尖端位置的影响，可能影响药物在脊神经的分布，另一个原因为药物的脂溶性。
1. 蛛网膜下腔注药的要求
长时间蛛网膜下腔输注阿片类药物镇痛：（1）这些药物必须是经过全面生理评估后效价稳定；（2）必须掌握相应的风险知识；（3）必须是经其它外科方法治疗无效的病例；（4）必须是口服或常规治疗无效的病例。这些治疗失败的原因可能是治疗方法不当或难以忍受的不良反应。所以病人应完成McGill 疼痛问卷调查表，以提供他们完整的疼痛描述。如果临床医生了解的原因、部位、性质和类型，他们能够尽可能使用非侵入性疗法缓解疼痛，但是，使用泵充填和维持可能更好。
2. 阿片类药物与疼痛
感受伤害的神经元和神经病理性疼痛由不同神经生理过程引起，因此，对阿片类药物的强度、剂量和各种给药途径（如：口服、静脉、椎管内）的反应不同。感受伤害的神经元对阿片类药物的反应是激活脊髓调节疼痛的特殊类型的受体，而神经病理性疼痛只对大剂量的阿片类药物反应，所以，最困难的治疗是混合原因引起的疼痛。
水溶性和脂溶性：阿片类药物由于其脂溶性不同，对其作用影响很大，脂溶性阿片如芬太尼或舒芬太尼的脂溶性为吗啡的1000 倍，水溶性阿片类如吗啡溶解缓慢，作用潜伏期长，所以，水溶性阿片类药物用于硬膜外腔比蛛网膜下腔更有效。在一项有关阿片受体对人脑脊液（CSF）作用的研究中，吗啡、盐酸吗啡和蔗糖在CFS 中明显可见，而脂溶性美沙酮在大脑室（ICV）注射后90min，腰部CSF 中缺乏，表明ICV 和蛛网膜下腔注射脂溶性物质在CSF 中分布受限，而盐酸吗啡作用时间缓慢，增加脊神经扩散，延长作用时间。
3. 蛛网膜下腔注药
3.1 阿片类
在美国批准可用于蛛网膜下腔注射的药物是不含防腐剂的吗啡用于疼痛治疗，巴氯芬（baclofen）用于治疗痉挛状态。虽然长期蛛网膜下腔输注吗啡镇痛已成为事实，但临床医生也常规用其它阿片类药物，在作用和剂量上是不同的。给药途径影响药物的作用，口服给药比静脉注射剂量高3 倍，硬膜外腔比静脉剂量低10 倍，蛛网膜下腔注射剂量比硬膜外腔低10 倍、比静脉低100 倍，盐酸二氢吗啡酮作用比吗啡的强5 倍，也有人认为作用相似，但副作用较少。
（1）吗啡：是首先用于长期蛛网膜下腔镇痛的药物，吗啡的μ受体刺激可导致镇痛和呼吸抑制，数以万计的病人，蛛网膜下腔注吗啡0.1~0.5mg/d，使疼痛缓解，推荐剂量或初始剂量为0.53mg，长期输注最大推荐剂量是20mg/d，如果20mg/d 以上病人疼痛仍未缓解，用其它方法治疗应考虑疼痛过敏综合征
（2）芬太尼和舒芬太尼：芬太尼比吗啡作用强100 倍，已广泛用于蛛网膜下腔注射。舒芬太尼作用比吗啡强1000 倍，椎管内给舒芬太尼术后镇痛或分娩镇痛无神经毒性，长期蛛网膜下腔用舒芬太尼治疗慢性疼痛非常有效，舒芬太尼的不良反应类似吗啡，有呼吸抑制、恶心呕吐、嗜睡和罕见的尿潴留。
（3）美沙酮和哌替啶：蛛网膜下腔注美沙酮和哌替啶的效果尚须进一步探讨，蛛网膜下腔应用吗啡或哌替啶需植入泵，而哌替啶的潜在优势是阿片类药物和局麻药联合应用使疼痛缓解。它在高浓度时，溶解性和稳定性居中。
（4）不良反应：可轻可重，如吗啡、恶心呕吐、嗜睡和罕见的尿潴留。瘙痒比较常见，芬太尼也可引起瘙痒。其它的不良反应包括：焦虑、恶心、组胺释放、镇静、呼吸抑制、胃肠蠕动减慢、便秘、尿潴留、阳痿、体温调节异常等。较少见的不良反应有：头痛、过敏、焦虑、癫闲发作。当剂量增大和作用增强时，可能出现全身毒性反应。病人对瘙痒、恶心呕吐等可能耐受。
3.2 局麻药
有人尝试用局麻药布比卡因联合吗啡或盐酸吗啡改善疗效，而在美国用0.75%布比卡因蛛网膜下腔注射认为不比单用阿片类药物好。单纯用泵低速率输注0.75%布比卡因0.5~1.0ml/d，通常蛛网膜下腔输注布比卡因与阿片类药物联合，可减少不良反应。改善舒适程度，布比卡因无神经毒性，对癌或非癌症病人都是安全的。
蛛网膜下腔给脂质体包裹的局麻药可使镇痛作用增强，镇痛持续时间延长。一项鼠的研究表明：这项技术使布比卡因作用时间延长6 倍。另一项类似研究，用生物降解多聚体基质作为盐酸布比卡因的载体，植入鼠的坐骨神经，使感觉运动阻滞持续2—6 天。非生物多聚体各种镇痛药的应用也正在研究中。
目前正在研究长效局麻药butamben 单次硬膜外注射治疗中长期慢性疼痛的安全性和有效性。
其它局麻药丁卡因由于它可能损伤脊髓或引起脊神经毒性，故不适合蛛网膜下腔给药，任何局麻药椎管内注射都有引起感觉异常的风险。
3.3 其他药物
临床医师和研究者对非阿片类药物蛛网膜下腔注射表现出浓厚的兴趣，这些药物为蛛网膜下腔使用阿片类药物无效或使用阿片类药物引起难以忍受的不良反应的病人提供了选择的机会。研究的非阿片类包括：善得定（somatostatin）类似物；肾上腺素激动剂；钙通道阻滞剂；NMDA 拮抗剂；细胞基质；GABA 激动剂；胆碱脂酶抑制剂；三环抗抑郁药；一氧化氮合酶抑制剂等。
3.3.1 善得定（Somatostain）类似物：
善得定类似物奥曲肽（octreotide）和vapreotide 已广泛用于癌性疼痛治疗，脊髓后角神经元使用这些类似物作为神经传导，抑制一级和二级感受伤害的神经元突触前后结合点，善得定受体存在于脊髓周围灰质中，胶质使抗感受伤害通路和传入神经终端的传导减慢。在一项研究中，给善得定类似物，8 例病人有6 例疼痛缓解，虽然尸检证明2 例有组织病理改变，但懊曲肽蛛网膜下腔注射可作为吗啡替代的选择。
3.3.2 α2 肾上腺素能激动剂
硬膜外输注适当的亲脂类α2 肾上腺素能激动剂可乐定加吗啡，可用于治疗癌性疼痛和局部疼痛综合征，也用于治疗与脊髓操作有关的神经病理性疼痛，椎管内应用可乐定的研究已超过2000 项，且多数是硬膜外给药，可乐定是应用最广泛的非阿片类药，蛛网膜下腔应用为新的课题。在美国不含防腐剂的可乐定可用于硬膜外治疗癌症中期，浓度为100mg/ml。蛛网膜下腔应用可乐定可激活脊神经传导，在脊髓水平释放乙酰胆碱，抑制P物质释放。
蛛网膜下腔应用可乐定的不良反应为：低血压、嗜睡、不适、头痛，持续时间较长，可乐定低血压可能是作用于交感神经节前胆碱能神经元或作用于脊髓。蛛网膜下腔可乐定的组织病理学研究（6 个非人体），神经方面无病理变化。
一项研究，蛛网膜下腔注可乐定100~960μg/d，在单独使用可乐定的32 个病人中有29 例患有慢性疼痛综合征，平均随防时间4.9 个月，56%的病人主观上疼痛明显改善。在中等剂量时（15~23μg/h），全身低血压是主要的不良反应，但没有接受最大剂量（40~50μg/h）治疗，其它不良反应包括：3 例病人有全身不适，其中2 例严重不适，3 例病人头痛，其中1 例严重头痛。
可乐定蛛网膜下腔注射能增强阿片类药物和局麻药的作用，已有蛛网膜下腔恒速泵入吗啡、布比卡因、可乐定90 天的报道。除可乐定外，尚有蛛网膜下腔注tizanidine 和dexmetomidine 的研究报道，由于可乐定的商业可用性，使研究者更为感兴趣。
3.3.3 钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂应用于疼痛治疗包括：L-钙通道阻滞剂，如维拉帕米（verapamil）的作用；P-钙通道阻滞剂，影响钙通道网络毒性；N-钙通道受体，受ziconotide(PRLALT)及相关复合物影响。
在实施Ⅰ期疼痛研究后，有人用ziconotide 实施Ⅱ期临床研究，证实该药是最密切的钙通道阻滞剂，已获临床应用。ziconotide 通过在突触终端阻滞钙内流防止神经传导囊泡融合。动物和人体实验研究，使用大剂量ziconotide 静脉注射治疗脑中风和脑损伤，蛛网膜下腔和静脉给药已产生毒性。
3.3.4 NMDA 受体拮抗剂
NMDA 受体拮抗剂被认为对预防阿片类药物耐受和治疗神经病理性疼痛有效，其阻滞NMDA 受体，与P 物质一道作用于膜传导，促进钙离子内流，当细胞内钙离子堆积时，它促进致肿瘤基因的表达，如c-fos 表达，发生在细胞水平，在慢性疼痛的发生发展中起作用。
临床上使用的NMDA 受体拮抗剂包括：dextrorphan;dextromethorphan;memantine;和氯胺酮，氯胺酮最受临床关注，而MK801 已受到科学家的高度重视。蛛网膜下腔注氯胺酮最常用于术前术后镇痛。一项双盲对比研究，蛛网膜下腔推注氯胺酮1mg，2 次/日，治疗晚期癌症病人，可降低吗啡需求，无严重不良反应。
有关dextrorphan; dextromethorphan; memantine；毒性的动物实验显示在脊髓内有与剂量有关的炎症和坏死，组织学发现有运动障碍和麻痹。使用NMDA 的已知不良反应包括：感觉分离、幻觉、嗜睡、眩晕、眼球震颤等，蛛网膜下腔注氯胺酮也可引起感觉阻滞。
3.3.5 细胞基质
研究者已完成用活细胞传导蛛网膜下腔镇痛的尝试，已取得初步的成果。这项特殊的方法已用于移植肾上腺髓质细胞到蛛网膜下腔，并已成功的用于晚期癌症疼痛治疗。
3.3.6 苯二氮卓类
盐酸咪达唑仑直接作用于GABA 受体，在美国蛛网膜下腔给不含防腐剂的咪达唑仑有望成为现实。
3.3.7 胆碱脂酶抑制剂
抑制第二信使传入脊髓背角的神经元，用乙酰胆碱作为神经介质，脊髓背角发出的轴突借助于神经递质如5-羟色胺、去甲肾上腺素等刺激这些含乙酰胆碱的神经元。蛛网膜下腔注胆碱脂酶抑制剂新斯的明已得到关注，新斯的明在突触连接处通过预防乙酰胆碱的破坏增加乙酰胆碱的数量，延长抑制递质的作用，从而降低抗感受伤害系统的活化作用。在狗和鼠的鞘内注药研究已证实是安全的，已用于羊的术后镇痛研究，人体蛛网膜下腔注新斯的明可能对疼痛刺激产生剂量依赖性的抗感受伤害作用，不良反应有：恶心呕吐、轻瘫，蛛网膜下腔注射虽然是安全的，但作用机制尚不完全清楚。
3.3.8 三环抗抑郁药
鼠的实验研究结果表明：蛛网膜下腔注三环抗抑郁药有希望治疗慢性疼痛，而毒理学的临床研究尚未实施。
3.3.9 一氧化氮合酶抑制剂
其药理作用发生在脊髓背根神经节（DRG）细胞和突触后接合部位，细胞外的一氧化氮可促进神经递质释放，而细胞内一氧化氮对细胞有毒性作用，一氧化氮合酶以三种形式存在，尽管感兴趣，但目前临床没有使用一氧化氮合酶治疗疼痛的报道。
4. 耐受性与安全性
正确评估是非常重要的，耐受性的第一个临床反应是剂量增加，但疾病恶化或剧烈活动，药量也增加，疼痛治疗期间可能导致假性成瘾，主要表现为不正常寻找药物的行为。长期蛛网膜下腔输注吗啡的数据表明是安全有效的，长期使用舒芬太尼没有全身不良反应的报道。使用布比卡因与阿片类药物联合主要的不良反应有：癫痫发作、马尾综合征、感觉阻滞延长。
5. 临床应用与研究
一项多中心研究，长期蛛网膜下腔植入泵镇痛（平均15 个月），其中42%为脊背手术后综合征；6%为区域疼痛综合征；31%为癌痛；4%为周围神经损伤。非癌疼痛中70%有神经病理改变；50%有躯体疼痛。癌症病人56%有神经病理性疼痛；47%有躯体痛。大部分病人（58%）需口服阿片类，但41%病人剂量减少，6%病人剂量不变，7%剂量增加。70%的病人在治疗前连续工作，7%治疗后继续工作。
另一项研究，对癌症病人，长期蛛网膜下腔输注（2 年）的监测中，5 例病人生存，蛛网膜下腔吗啡日剂量增加，但口服镇痛药的日剂量逐渐减少或保持低剂58%的病人药量减少，在使用4 年后28 例病人中68%稳定。
6. 结论
鞘内注镇痛药有抗感受伤害作用，安全，在自身溶液和自身体温条件下，或脑脊液与药物联合应用时，溶液稳定。
