摘要：静脉麻醉历史悠久，这一麻醉技术越来越受到人们的重视和喜爱。随着计算机辅助给药系统的发展和完善以及对药代动学和药效动力学的研究进展，静脉麻醉已普及到手术麻醉的各个领域，越来越多的麻醉医生和患者乐意接受此种麻醉方法。新一代超短效静脉麻醉药的开发和研制进一步促进了临床麻醉的发展，增加了麻醉药物的可控性。丙泊酚不同剂型可影响其药效学和药代学结果，为减少输注并发症，改善药物疗效效，多种不同剂型的丙泊酚已开发成功，临床验证工作正在进行。靶控输注(TCI)已扩展到小儿麻醉和术中清醒镇静，符合瑞咪芬太尼药代动力学特性的专用靶控输注泵已面世并获批准临床使用。随着衍生于脑电图(EEG)的麻醉深度检测技术在麻醉领域的广泛应用，闭环靶控已成为麻醉药物药效研究的重要方法。对氯胺酮立体异构体的实验和应用研究以及对药效学认识的提高，亚催眠剂量氯胺酮用于术后镇痛以及作为吗啡治疗顽固性疼痛的辅助用药得到认可。
关键词：麻醉药 静脉
前言：
静脉麻醉历史悠久，这一麻醉技术越来越受到人们的重视和喜爱。随着计算机辅助给药系统的完善以及对静脉麻醉药药代学和药效学的研究进展，静脉麻醉已普及到手术麻醉的各个领域，越来越多的麻醉医生和患者乐意接受此种麻醉方法。本文结合文献复习对静脉麻醉的进展进行综述。
1 新型静脉麻醉药
近年来水溶性静脉麻醉药的开发和研制从未间断，但成功者甚少。两种新型的有机复合物ORG21465和25435在一期临床实验中因其兴奋作用到至心动过速、长时间输注后苏醒延迟而遭淘汰[1]。其它新的水溶型麻醉药在嗫齿动物实验研究取得可靠结果，但由于各种限制并为在临床得到验证。瑞咪芬太尼的成功开发和对酯酶代谢途径的研究极大鼓舞了人们对其它速效麻醉药的研制热情。催眠镇静药THRX-918661是GABAA受体的异构调节体，在体内可通过酯化水解生成无作用代谢产物。大白鼠和荷兰猪实验中，血中药物迅速水解，消除半衰期t1/2分别为0.4和0.1分钟。大白鼠连续3h输注后停止，血中原型成分5分钟后既消失。在猪实验连续输注停药后，苏醒时间短于丙泊酚[2]。中效作用且快速代谢的THRX-918661在猪动物实验中常需要大剂量(1.5mg kg-1 min-1)静脉输注方可维持麻醉作用。也许在临床应用过程中，THRX-918661与其它麻醉药比较具有“爆发性”苏醒的独特药代动力学效应。通常麻醉清醒的控制主要依靠逐渐减低输注速度而不是突然停药。这种苏醒方式是否对病人有益目前尚不清楚，至少为我们提出一个静脉麻醉是否可以快速苏醒的理论性问题。THRX-918661的分子结构仍属于商业秘密，在美国专利申报时所选用的分子结构见如图1。
图1、THRX-918661分子结构图
2 丙泊酚
1986年上市后迅速在麻醉各个领域得到广泛的应用，使得其它几种麻醉药如硫喷妥纳、氯安酮和已托咪酯仅保留着特殊的适应症。丙泊酚如此广泛的应用使其禁忌症的描述较实际应用更加简短化。
丙泊酚麻醉仅有的绝对禁忌症是罕见的过敏反应。尽管Laxenaire[3]曾经描述过几例过敏反应，但其总的发生率相当低，大多数患者可以接受即便对鸡蛋过敏。与丙泊酚比较其它几类静脉麻醉药物的过敏反应发生率和程度要高的多。
研究观察丙泊酚用于剖腹产麻醉诱导和维持对新生儿评分和神经行为功能的影响。与硫喷妥纳和吸入麻醉相比，新生儿评分和神经行为功能均较低。因此到目前为止，丙泊酚禁用于产科麻醉。
帕金森综合征是常见的中枢神经系统变性疾病，此类患者麻醉病例报道较少，相关静脉麻醉用药指南尚未常规建立。有报道认为丙泊酚有多巴胺能样作用，可加重Parkinson’s的程度[4]。这令我们很难理解丙泊酚又可减弱或消除Parkinson’s综合征肌肉镇颤程度[5]。随着对丙泊酚的相关药效动力学认识的深入，对有运动系统疾患的病人谨慎用药就显得非常重要。此类患者特别癫痫病人静脉麻醉，硫喷妥纳仍是较好的选择[6]。
丙泊酚引起的血流动力学效应可以通过减缓静脉注射速度或减少剂量而缓解，如果配合适量的麻醉前容量扩充效果更好。在临床实践中，丙泊酚通常和其它的静脉麻醉药物复合应用，特别是具有迷走样作应的阿片类药物，结果导致心率缓慢，但是这种现象极少产生严重后果[7]。
2.1“老药”穿新衣――丙泊酚新剂型
近几年，丙泊酚新剂型的开发方兴未艾。大豆油做赋形剂1％和2％传统丙泊酚乳剂是目前最常用的剂型。因此剂型支持细菌生长，所以在常规剂型中加入了EDTA(已二胺四醋酸)或亚硫酸盐作为抗菌成份。目前抗菌成分的选择仍存在争议。因为EDTA和亚硫酸盐可以引起过敏反应，尤其对特发行哮喘病人。应用含有EDTA或亚硫酸盐的丙泊酚在年龄≥40、长期吸烟患者可导致全肺阻力增加，但肺泡充盈压力变化不明显[8]。结果提示亚硫酸盐对气道高反应性患者可至气管支气管平滑肌收缩引起肺血管阻力增加。
亚硫酸盐可促进大豆油脂肪乳剂的脂酯过氧化反应，注射过程中可使丙泊酚注射液变成浅黄色。另外还可以降低丙泊酚乳剂的pH值，使丙泊酚乳剂“水包油”结构不稳定，增加丙泊酚乳剂分子数量和直径增加。
丙泊酚乳剂是否加入抗菌添加剂目前仍有争议。欧洲国家临床应用的是无任何抗菌添加剂的丙泊酚乳剂。如果在丙泊酚配置过程中能严格无菌操作、对开瓶抽取后的丙泊酚正确保存，细菌污染将减少到最低限。有作者建议，对伴有呼吸功能衰竭、需长时间镇静的危重病人，抗菌配方乳剂仍是较好选择。
2.2 丙泊酚不同乳化技术
现行标准丙泊酚乳剂含有长链甘油三酯10％的大豆油，有报道部分病人长时间应用后血浆中甘油三酯水平增加。通过改变丙泊酚乳剂成分是否能达到不影响血浆甘油三酯水平？与不含乳剂的丙泊酚相比，新型中、长链甘油三酯丙泊酚乳剂临床应用时可将注射疼痛从14.7降为2.7%，志愿者长时间临床应用并未见血浆甘油三酯增加[9]。但仅这些“益处”对临床是否真正有意义值得商讨。
2.3 丙泊酚前体(propofol prodrug) 水溶型磷酸盐丙泊酚经过特种酶催化可转变为丙泊酚、甲醛和无机磷酸。此化合物在一系列动物实验中证明可产生麻醉和镇静效果[10]，但镇静作用的起效时间慢于丙泊酚，从1min到数分钟不等。在对9名志愿者的研究结果显示，静脉注射10min后，2名有肛门和外生殖器烧烁和紧绷的不愉快感觉。药代学显示，一个负荷量静脉注射后，血浆丙泊酚高峰浓度出现在5min后，随着静脉注射时间的延长，时－量相关半衰期明显延长。甲醛和甲醛盐在体内的代谢过程以及对机体的影响并未得到阐明。尽管丙泊酚前体具有水溶型和减少注射部位疼痛等优势，但是由于起效时间慢于丙泊酚，似乎不符合当今所追求速效静脉麻醉药的用药原则。
2.4 水溶性丙泊酚 由丙泊酚衍生的众多水溶性麻醉药，在嗫齿类动物已经完成负荷量静脉注射实验，甚至个别药物已完成闭环靶控输注麻醉维持。通过试验研究认为，丙泊酚水溶性衍生物可能有麻醉作用，但其商业价值不被人知。
2.5 非乳剂丙泊酚 环糊精是制药领域广泛采用的稳定剂。环糊精是一个环状的糖分子结构样载体，可与“客”载药（如丙泊酚）形成“客－主复合体”，使丙泊酚变成水溶性注射液。静脉注射后，“客”载药丙泊酚从环糊精环状分子迁移入血，并与蛋白结合，小量溶解成为游离的丙泊酚。改变环糊精环的形状和调节侧链分子结构可改变其结合“客”药特性。丙泊酚－环糊精结合物的分子结构如图2。在异氟醚麻醉的猪此种应用结构的丙泊酚与常规丙泊酚行对比研究，发现其药效动力学和药代动力学非常相似[11]。这仅仅是在动物体内的初步研究结果，在人体的进一步研究尚在进行。丙泊酚赋型剂多聚山犁醇，研究过程中因存在血流动力学不稳定和延长苏醒而遭终止。2003年印度[12]报道了“素食”丙泊酚（不含甘油三酯）(Cleofol)的临床应用报告，取得较为满意的结果。
图2 丙泊酚－环糊精结合分子结构
2.6 多药物，少脂肪 如何避免长时间输注丙泊酚患者血浆甘油三酯含量升高备受临床麻醉医生和ICU医生所关注。一种方法是提高丙泊酚含量从10mg到60mg/ml，ICU长期镇静临床实验证明，与标准含量的丙泊酚比较，血浆甘油三酯含量并为明显增加。另外一种方法是降低丙泊酚乳剂大豆油含量由标准的10％至5％，此乳剂在门诊患者应用药代动力学基本保持不变，但是注射部位疼痛的发生率由9％提高至39％，尽管注射丙泊酚前已注射利多卡因[13]。
2.7丙泊酚与注射痛 多种方法可以减轻丙泊酚注射部位疼痛，如选用较大的上肢静脉、注射部位涂抹EMLA、利多卡因胶带、利多卡因透皮贴、丙胺卡因静脉注射等。到目前为止尚没有那种方法能够取得满意疗效。推荐预防丙泊酚注射痛最常用的方法是注射丙泊酚前注射利多卡因。
2.8 丙泊酚和术后恶心呕吐(PONV) 丙泊酚复合阿片类药物全凭静脉麻醉可适度降低术后恶心呕吐的发生率。Apfel[14]利用复杂多因素交叉设计方法研究术中不同镇静药、阿片类以及止吐药对术后恶心呕吐的影响，结果证实，以丙泊酚取代吸入麻醉药行全凭静脉麻醉，术中选择或不选择止吐药均可明显降低PONV。降低PONV比较一直的观点是对易发生PONV患者，在多种麻醉方法和药物可选择时，尽可能选择丙泊酚麻醉。
2.8 丙泊酚的药代动力学 随着对大量丙泊酚临床实验资料特别对小儿和老年患者的分析和研究，使对丙泊酚药代动力学和药效动力学的认识有了进一步的提高。对老年患者临床资料的解释和应用仍存在争议和限制。Rigby-jones[15]已详细描述了丙泊酚在危重小儿患者四种（Marsh,Schutter,Paedfusor,Rigby-Jones）不同模式三室药代动力学特征。药代学主要差异为中央室容量的大小，对丙泊酚注射过程中血液浓度的和停用丙泊酚后血浆浓度的下降速度预测以及时量相关半衰期产生偏差。
1.9靶控输注丙泊酚 含有药代学参数芯片的丙泊酚预充注射器（PFS）的问世，使丙泊酚TCI给药方式在美国以外的许多国家和地区得到快速普及。随着对TCI输注理论的认识深入，通过对血液样本采集分析进一步修订丙泊酚药代动力学模型，减少预测值和血液实际浓度的偏差。现行标准依靠年龄、体重、性别调节输注模型的TCI给药方式，未来应联合考虑患者的体表面积，以准确计算中央室容量和预测效应部位浓度和效应部位药物代谢时间，增加TCI输注准确性。Wakeling[16]采用校正的ke0比较血浆和效应部位两种不同靶控输注方式对意识消失的影响，结果显示，效应室靶控可准确预测意识消失时间，麻醉维持效果好于血浆靶控。
当然，血浆和效应室靶控均是安全有效的TCI输注方式。在健康患者(ASA I-II级)的麻醉诱导和维持，患者意识消失快速且可保证血流动力学稳定。但在危重老年特别合并心血管疾病患者，丙泊酚血浆浓度快速升高，势必会导致血压下降。进一步临床研究将集中于对患者的个性化选择，如休克、大出血等，因血流动力学的不稳定对丙泊酚血浆和效应室之间的平衡将产生的影响。
现在商用TCI泵可分为通用型和专用型两大类。通用型TCI泵提供多种药代动力学模型可选用，允许使用多种药厂生产的丙泊酚药物，且价格便宜，较为著名的有STANPUMP、RUGLOOP和国产的思路高。专用型泵多标记有DIPFUSOR，是丙泊酚预充注射器（PFS）的专用型TCI泵。
尽管现临床应用的通用型TCI泵可以进行小儿靶控输注，因其多选用成人药代动力学模型，其准确性也受到质疑。在认真研究了小儿药代动力学特点后，一款采用小儿药代学模型，适合小儿丙泊酚TCI输注的商用靶控泵－Paedfusor诞生[17]，与成人丙泊酚药代学模型不同的是，Paedfusor依据患儿年龄分比例扩大中央室容量。Absalom等报道29例年龄1－15岁择期心脏手术和心导管检查患儿应用Paedfusor的结果，临床效果满意。对此系统是否适合除心脏外科所有患儿尚有待于进一步证实。
丙泊酚闭环靶控输注麻醉一直是近年研究热点。以各种不同脑电图的衍生指标对丙泊酚靶控输注进行反馈控制，调节丙泊酚输注速度，维持丙泊酚血液浓度恒定，保证镇静和麻醉安全。文献报道了多种闭环靶控输注方法，商用闭环靶控输注系统已研制完成。但闭环靶控能否成为未来麻醉的主流尚有争议。
3 已妥咪酯 经口腔粘膜吸收的已妥咪酯剂型已在动物和人完成实验，生物利用度为16.6%[18]。口腔吸收作用在人类呈非线性关系，随着给药剂量加大，吸收作用反而减少，且有苦味。相关的血液浓度检测结果和作用已有报道。研究证明，已妥咪酯经粘膜给药是操作简便，但临床可行性尚不明了。
4 氯胺酮 氯胺酮于1965年由Domino用于临床以来，在麻醉中一直享有独特的地位，仍然是近几年麻醉研究热点。
4.1 氯胺酮的时间生物学 在22.00h和10.00h分别给夜间活动的白鼠同等剂量的氯胺酮麻醉，前者可使白鼠的睡眠时间延长35％。这种作用是只相关单个基因，还是进一步的因果关系和复杂的基因表达变化目前仍不清楚[19]。这种现象的产生给我们一个提示，同样的麻醉药对不同基因组动物和人群将产生不同的影响。也许未来的TCI系统应根据基因遗传学变量制定适合不同基因组的药代动力学参数和模型。
4.2 氯胺酮与脑损伤 对脑外伤颅内压增高患者，因氯胺酮可增加颅内压和引起血流动力学波动，既往一直将氯胺酮列为麻醉用药禁忌。但随着对其神经保护功能的发现，这一观念将被彻底改变。脑缺血/缺氧引起的病例生理链式反应使细胞结构破坏，神经元变形坏死，N-甲基-D-天门冬胺酸(NMDA)及其它受体活动为链式反应的重要环节。氯胺酮是被美国FDA认可的唯一NMDA受体拮抗剂，在阻断兴奋性氨基酸产生脑损害过程中起到重要作用。为证明氯胺酮对颅内压的作用，Bourgoin[20]等以咪唑安定－苏芬太尼和咪唑安定－氯胺酮分别对脑外伤患者进行镇静。结果显示，两种方法镇静作用相当，颅内压和脑灌注压两组无明显差异。
4.3 氯胺酮的立体异构体 麻醉药不同消旋异构体可产生不同的麻醉药理作用。早先，商用氯胺酮是两个光学对映体－S+和R-的消旋混合物。分解混合物所得产物S+和R-氯胺酮，药理作用和临床效果存在明显差异。S+是非常有意义的镜像体，因为S+的镇痛作用是R-的3-4倍，血浆清除较R-快，因此最近成为研究热点。S+在欧洲市场已有销售，但价格较普通氯胺酮昂贵的多，真正的市场需求尚在调查。Sanders等[21]报道，S+氯胺酮联合布比卡因行骶管麻醉，神经阻滞范围扩大，但镇痛强度未见增加。调查显示，32％的英国小儿麻醉医生硬膜外麻醉加用氯胺酮。
4.4 小剂量氯胺酮－麻醉辅助药 近年来，小剂量氯胺酮在临床应用较为广泛，它本身具有镇痛作用，也可以增强其它镇痛药的作用，在平衡镇痛中具有重要意义。对手术后静脉注射吗啡仍不能有效控制疼痛患者，小剂量氯胺酮0.25mg kg-1静注可明显改善症状，且不增加PONV。临床研究结果表明，术中应用小剂量氯胺酮是否有术后镇痛作用，与用药的途径和时间有关：全身（静脉或经皮）用药时，可减少术后疼痛的程度和/或减少术后镇痛药的需求；术后硬膜外使用小剂量氯胺酮有镇痛作用，而术前使用则无；当术后常规使用阿片类镇痛药物时，再使用小剂量氯胺酮则无必要。小剂量氯胺酮进行慢性疼痛治疗缺乏理论和临床支持，只有常规镇痛药应用失败时，方可选择三线镇痛药－氯胺酮。
4.5 氯胺酮和丙泊酚 在日间手术麻醉中，丙泊酚和氯胺酮联合用药取得满意效果。丙泊酚镇静加入氯胺酮局麻下行乳腺手术，可明显减少阿片类的需求，但随着氯胺酮剂量的增加，呼吸道支持和恶心、呕吐的发生率也进一步增加[22]。
5 瑞咪芬太尼 瑞咪芬太尼药效强、起效迅速、副作用小、剂量容易控制，是新型静脉麻醉药。然而，昂贵的价格和体内清除迅速(术后常合并急性疼痛)在一部分手术的应用受到限制，但并不排除在神经外科和耳鼻喉等手术中的应用。要得到满意的术后止痛效果，目前推荐方法有手术结束后继续持续输注小剂量瑞咪芬太尼，外周神经阻滞以及手术结束前30-40min静脉注射吗啡或芬太尼等方法。小剂量瑞咪芬太尼静脉麻醉可保留术中患者自主呼吸，尽管此方法临床应用有待商讨，但可避免用肌松药导致的麻醉苏醒延迟和气管插管对患者的不利影响用
对几种不同瑞咪芬太尼药代动力学深入研究后，瑞咪芬太尼专用泵－Remifusor问世[23]。临床应用证明，靶控输注可使用药更加精确，并能保持术中血流动力学稳定。似乎此结论难以让人信服，因为到目前为止所发表的关于靶控输注瑞咪芬太尼和手控输注对比研究文献，尚未发现瑞咪芬太尼靶控输注优势所在，除增加患者费用和仪器成本。尽管如此，瑞咪芬太尼靶控输注在欧洲已获批准，将来可能会有更多研究证实靶控输注瑞咪芬太尼是否是一种有意义的方法。
5.1 瑞咪芬太尼和气管插管 瑞咪芬太尼可减弱气管插管心血管反应，联合应用丙泊酚可在不用肌松药条件下同样提供较好的气管插管条件[24]。尽管可以减少肌松药的副作用，但与应用肌松药所提供的插管条件仍有差距。在当今肌松药发展非常完善的前体下，此方法的临床应用前景值得考虑。
5.2 瑞咪芬太尼在ICU镇静 瑞咪芬太尼已成功用于ICU危重患者镇静的辅助用药。近年来，随着对瑞咪芬太尼药代动力学的研究，尤其是常时间静脉输注，其主要代谢产物瑞咪芬太尼酸（rrmifentanil acid）在体内的聚集作用已引起人们的高度重视。Pitsiu[25]等报道，ICU长期输注瑞咪芬太尼其代谢产物瑞咪芬太尼酸的血浆浓度较瑞咪芬太尼高出100倍。然而这种代谢产物作用效能低，即便是肾功能损伤患者也未产生进一步的影响。
5.3 瑞咪芬太尼在产科的应用 因瑞咪芬太尼有起效快、体内代谢清除迅速，不影响常规阿片药物在产科的应用以及对胎儿影响轻微等特点，近几年在产科的应用逐渐增多。与传统的镇痛方法特别是会阴神经阻滞比较，瑞咪芬太尼具有用药安全、对产妇和胎儿影响轻微等优点。在高危产妇如心肌病、瓣膜疾病、产前子痫等同样证明是安全的。尽管瑞咪芬太尼已批准在麻醉诱导和维持中的应用，但目前尚未批准在产科的应用。
Kan[26]等报道，硬膜外麻醉剖腹产患者静脉给予瑞咪芬太尼0.1µg kg-1min-1，产妇镇痛效果良好，瑞咪芬太尼可快速通过胎盘，但对胎儿无影响。脐动脉血中瑞咪芬太尼酸的浓度高于脐静脉血，提示在胎儿体内存在瑞咪芬太尼的代谢。
由于瑞咪芬太尼具有独特的药代动力学和药效动力学特征，用于自控分娩镇痛是非常安全的。推荐剂量和方法如下：负和量0.4µg kg-1，注射时间大于1min，锁定时间1min[27]，开始自控镇痛后，产妇痛觉评分迅速降低，停药后迅速增加。副作用包括一过性呼吸抑制和血氧饱和度下降等。作者强调在实施过程中要充分考虑用药方案个性化。
6 腺苷 在随机分组的地氟醚－笑气麻醉中静脉给予瑞咪芬太尼或腺苷，两者均可保持稳定的血流动力学，但腺苷组8例患者2例术后合并支气管痉挛。与瑞咪芬太尼组相比，腺苷组患者术后24小时阿片类止痛药的使用明显减少。腺苷组平均麻醉时间为171分钟，平均腺苷用量1400mg。价格（每6mg为6.61欧元）是目前限制使用的主要因素。
7 结论 静脉麻醉进一步研究将致力扩大应用范围和开发现有静脉麻醉药物的新用途。扩大应用范围基于对静脉麻醉给药方法的熟悉和对药代学和药效学的深入理解。未来麻醉药的发展将主要依赖于商业开发速度。目前世界范围内静脉麻醉用药普遍采用以丙泊酚为代表的价格并不算昂贵的药物，药品开发商所得到的回报不足于继续投资进行深入的临床和基础研究。遗传多态性是造成个体对药物反应差异的重要因素，因此从药物基因组学探讨药物作用的差异性，阐述基因多态性与药物效应的关系，以适应不同基因组人类的需求，即给药方案个体化是未来麻醉药发展的主流。到目前为止，镇静催眠药、阿片类药物主要研究进展集中于短效和超短效药物的开发，其它研究多为药物水溶性、注射部位疼痛、对血流动力学影响和治疗指数等。对血流动力学影响和治疗指数对下一步非麻醉医生使用镇静催眠药至关重要。静脉麻醉给药方法的进展主要包括TCI、药物相互作用模型的建立和闭环靶控给药，这将给麻醉医生临床用药提供科学理论依据和多种临床选择，最大限度的保证麻醉质量。应强调的是应该正确认识当今静脉麻醉的新进展状况，注意区分商业欺诈。
