摘要
七氟烷预处理对脑组织具有保护作用，其作用机制可能与开放胞浆和线粒体ATP调节钾离子通道、激活腺苷受体、抑制蛋白激酶C、减少兴奋性神经递质释放、通过选择性的直接作用于凋亡蛋白等有关，还可能与低温降低脑代谢有关。
关键词：七氟烷;预处理;线粒体K+通道;兴奋性氨基酸;细胞凋亡；脑代谢
The research advance of the sevoflurane preconditioning ’s neuroprotection mechanism
Jian-cheng Tang and Qu-lian Guo
Department of Anesthesiology,Xiang-ya Hospital,Changsha 410008
ABSTRACT
Sevoflurane is a kind of inhalation anesthetics that can protect organs，such as the brain. The schloars think it may be associated with opening cytoplasm and mitochondria potassium channel,activing adenosine receptor,suppressing protein kinase C,decreasing excitatory neurotransmitter especially the excitatory amino acid and directly playing role in apoptotic protein.Sevoflurane can protect the brain through decreasing its metabolism and providing mild hypothermic.
Key words:sevoflurane;precondition;mitoK+ channel;excitatory amino acid; apoptosis; brain metabolism
七氟烷是一种既适合全麻诱导又适合全麻维持的吸入麻醉药，具有苏醒快、刺激小的特点，并且对多种器官具有保护作用。有国外学者[1]认为吸入麻醉药预处理可减少心肌梗死体积50％到60％，这种作用被称为麻醉药预处理(anesthetic precondition APC)作用。同样提前给予吸入麻醉药七氟烷可以使大脑对缺血产生耐受，从而起到脑保护作用,因此人们逐渐开始关注七氟烷预处理对脑组织的保护作用。但七氟烷的脑保护机制目前尚不清楚，。鉴于七氟烷预处理作用机制的多样性，现将其可能作用机制综述如下：
一，七氟烷麻醉预处理对电生理的影响：
近年来，mitoK+通道在心、脑保护中的地位已引起广泛关注。最近研有究表明吸入麻醉药具有类似于缺血预处理的效应，对心肌缺血再灌注损伤有较强的保护效应，能明显降低心肌梗死面积[2]。研究证实开放mitoK+通道是吸入麻醉药预处理产生心肌保护作用的重要机制之一[3]。七氟烷预处理对神经组织的保护作用在某种程度上来讲是通过减少细胞膜电生理变化来实现的。自1990年 Kitagawa等首次报道了脑缺血耐受现象以来，缺血预处理对脑缺血损伤的保护作用也已有大量文献报道。七氟烷预处理可以很好的模拟缺血预处理现象，并且其作用效果可能是通过钾离子通道的内在整流实现的细胞超极化，线粒体呼吸作用增强以及线粒体基质体积增大来发挥脑保护作用[4]。基础实验研究显示脑组织的mitoK+通道蛋白浓度是心肌含量的7倍 [5]，更为七氟烷预处理通过钾离子通道起到脑保护作用提供了可靠的通路。新近研究[6]发现mitoK+通道选择性开放剂二氮嗪预处理可使大鼠脑梗塞体积缩小，产生脑保护作用，从而印证了吸入麻醉药通过开放K+通道起到脑保护的作用。脑缺血时mitoK+通道开放可降低膜电位，有助于抑制Ca²+内流，从而有效防止线粒体内钙超载； 膜电位降低与线粒体呼吸作用增强的“适度去耦联”可以减少氧自由基的产生；线粒体基质体积增加，能激活脂肪酸氧化和电子转移，促进ATP的生成，从而起到对神经组织的保护作用。
另外，七氟烷对细胞电生理的影响主要表现在缺氧状态下的超极化、恢复除极的时间及除极水平。有实验表明[7]，4%七氟烷预处理15min可以使细胞超极化幅度明显增加，而低浓度的七氟烷或未经处理的神经细胞并不会产生如此幅度的细胞膜电位的超极化。除极的水平可以被七氟烷的预处理作用减弱，延迟除极速度。另外学者认为七氟烷预处理并没有激动海马CA1区的钾离子通道，只是低氧引起了细胞的超极化，并且这种超极化可以被七氟烷预处理加强[8]。夏鹏等[9]在实验中发现用40ml/L 七氟烷预处理可明显延迟海马脑片缺氧所致的诱发群峰电位消失时间，显著增加复氧后海马脑片诱发群峰电位的幅度和恢复率，从而七氟烷起到对海马脑片具有抗缺氧损伤的脑保护作用。
有实验表明七氟醚预处理海马脑片在30 min之内即可迅速产生明显的脑保护作用，开放mitoK+通道可能是其作用的重要靶点。但其具体机制仍不甚清楚，可能与激活PKC信号通路、上调诱导型一氧化氮合酶、激活p38一MAPK信号通路有关，具体机制仍待进一步探讨。
二， 七氟烷预处理与兴奋性氨基酸的关系：
脑缺血时ATP减少，K+ 外流引起的神经元去极化，抑制兴奋性氨基酸的突触前再摄取，最终使细胞间隙兴奋性氨基酸积聚增加，产生正反馈恶性循环。在脑缺血过程中，兴奋性氨基酸的神经毒性作用是损伤脑组织的启动者和执行者，是脑缺血缺氧连锁反应的导火线。另一方面，脑缺血后，氧和血糖供应不足，细胞外谷氨酸的堆积， 谷氨酸刺激N-甲基-D-天冬氨酸受体过度兴奋，钙离子大量内流，激活钙离子依赖性蛋白酶引起细胞骨架破坏，自由基损伤等。
有研究[10]报道七氟烷可以通过减少缺血脑组织谷氨酸等兴奋性氨基酸的外流，抑制谷氨酸引起的神经元去极化，减少Ca²+的内流减轻脑缺血性损伤。Moe等[11]对人脑切除的癫痈病灶进行研究，也发现2.5%七氟烷能显著减少Ca²+依赖性的谷氨酸的释放。Kudo等[12]比较了异氟烷、七氟烷和氟烷对脑缺血再灌注引起的细胞兴奋性毒性的抑制作用,发现3种吸入麻醉药都能明显减少细胞兴奋引起的乳酸脱氢酶的释放(最高达52%)，且该作用与浓度成正比。
七氟烷的作用还可能与星形胶质细胞有关，有人发现[13]七氟烷可增强星形胶质细胞对谷氨酸等的摄取，从而减少谷氨酸等兴奋性氨基酸外流。另有一些研究[9]表明吸入麻醉药与谷氨酸转运体有关，它可以增强谷氨酸转运体的表达及功能维持其正常活性，并且显著影响突触间隙正常的谷氨酸浓度，或者因缺血导致病理性增高的谷氨酸浓度。从而抑制大脑缺血导致的急性损伤，起到对脑缺血的保护作用。
三，七氟烷预处理与凋亡在脑缺血再灌注损伤的病理过程的关系：
细胞凋亡是一种生理、病理条件下都存在的细胞死亡模式，是机体维持自身稳定和适应环境必需的生理过程，但凋亡异常增加则是某些损伤因素导致细胞死亡的主要形式[14]。凋亡是再灌注损伤导致缺血脑区迟发性神经元死亡的主要形式。七氟烷预处理抑caspase-3前体表达及活化从而抑制大鼠局灶性脑缺血再灌注后神经细胞凋亡。有研究发现在局灶性脑缺血模型脑缺血时，有多种Caspases激活，尤其是Caspase-3在神经元凋亡中具有重要作用。林红妃等的研究表明七氟烷预处理能明显抑制缺血后Caspase-3的活化水平。
另外，七氟烷预处理激活ERK1／2后也可以产生神经保护作用。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen—activated protein kina—ses，MAPKs)包括3个家族：ERK、JNK、p38MAPK，属于信号分子并控制着一系列的生理过程 。它们在多细胞生物体中组成一个高度保守的蛋白家族，通过磷酸化靶细胞特异的丝、苏氨酸残基，从而影响基因表达、有丝分裂、新陈代谢和细胞死亡。ERK是MAPK家族成员之一。研究证明[15]，不论在缺血还是药物预处理中，ERK1／2的活化在细胞保护的起源上都起着很重要的作用。有研究[16]同样也揭示了ERK1／2的激活在七氟烷预处理诱导的神经保护中的重要作用。ERK是绝大多数细胞类型的丝裂原信号系统的主要介导因子，当受其上游激酶激活时由胞质转位至细胞核，并传递胞外信号至细胞核，诱导某些应激性蛋白的快速表达，这可能七氟烷预处理激活ERK产生神经保护作用的物质基础。
四，七氟烷脑保护作用与低体温、高血糖的关系:
Kushikata等[17] 的在体和离体实验表明异氟烷使下丘脑后部和视前区的去甲肾上腺素释放增加，导致麻醉下低体温。由于七氟烷与异氟烷药理作用的相似性，有人推测[18]对体温调节的影响可能也是七氟烷脑保护作用机制之一。郭曲练等[19]研究表明：浅低温能抑制全脑缺血再灌注后花生四烯酸环氧酶途径代谢，调整脑内前列环素和血栓素A 的平衡，有利于脑复苏。大家公认缺血期高血糖对神经细胞的损害作用，七氟烷可以使血糖降低，减轻缺血导致血糖升高的影响，进而减轻高血糖引起对神经组织的损伤，也认为是其发挥脑保护作用的机制。
五，七氟烷预处理是具有阈值还是具有剂量依赖性具有不确定性:
有人研究认为具有剂量依赖性，有人的研究具有阈值界限性。研究发现七氟醚预处理的脑保护作用具有阈值相关性[20]，但是七氟醚的直接脑保护作用具有剂量相关性。七氟烷是一种新型吸入麻醉药，与异氟烷有很多相似之处，可能也会存在剂量-效应关系。有研究[21]显示异氟烷多次预处理对大鼠短暂性MCAO引起的脑缺血损伤有明显的保护作用，并在一定浓度范围内存在剂量-效应关系。同时应用七氟醚预处理和后处理对脑保护作用是否强于单纯的预处理或后处理效应仍需进一步探讨。
六，小结：
大量的动物实验证明七氟烷预处理可以通过对电生理的调控、抑制兴奋性神经递质的释放、调控细胞凋亡等途径产生脑保护作用，但临床实验仍然经验不足，七氟烷预处理应用于临床及其效果的评价将可能成为下一个研究热点。
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