1931年，Davis等人在研究猫内脏痛模型时，发现注射尼古丁可以消除胆囊扩张引起的呼吸反应[1]。1974年，Daly等人发现从三纹毒镖蛙皮肤提取的一种生物碱，能够产生类似于阿片类药物导致的Straub样鼠尾反应（一种竖立的，僵硬的，s形的尾巴）[2]。这种生物碱的活性成分最初被称为毒镖蛙素，后来证实是一种烟碱样胆碱受体（nAChR）激动剂，其潜在的镇痛效应是吗啡的一百倍。[3]虽然毒镖蛙素具有强大的镇痛效应，但是其严重的毒性使它无法作为一种镇痛剂而应用于临床。随后的研究表明尼古丁对啮齿类动物有镇痛效应，而在某些疼痛测试中，吸烟能够减轻疼痛。

与尼古丁结合的烟碱样胆碱受体广泛存在于中枢神经系统，自主神经节，神经肌肉接头处和一些非神经组织。烟碱样胆碱受体是一种受体门控通道，由五个跨膜的亚基组成，而神经性烟碱样胆碱受体则由αβ两种亚基组成。烟碱样胆碱受体在大脑分布最广泛、与烟碱依赖最为密切的亚型是α4β2型*（星号表示可能有其他的亚型也包括在内），α7亚型形成的同聚态受体，与突触快速传递密切相关。[4，5]

尼古丁介导的烟碱样胆碱受体镇痛作用可能包含几种机制：一是尼古丁通过与烟碱样胆碱受体（nAChR）结合,激活大脑和脊髓中的疼痛抑制性通路。[6] 二是尼古丁可能通过促进去甲肾上腺素的局部释放，激动α2-去甲肾上腺素受体来达到镇痛作用。此外吗啡自身还能促进乙酰胆碱释放，作于烟碱样胆碱受体（nAChR），同时促进内源性阿片物质释放来发挥镇痛作用。实验显示，在μ型阿片受体敲除小鼠，尼古丁的镇痛作用减弱。[7，8]最后，尼古丁的抗炎症作用也能缓解疼痛。[9，10]

本刊一系列文献进一步阐明了尼古丁镇痛的机制。研究表明：毒镖蛙素作为烟碱样胆碱受体nAchR激动剂，与α4β2和α7这两种亚型nAchR有高度亲和力。[3]Rowley 等人的研究证实，在大鼠术后疼痛模型中，α4β2型烟碱受体激动剂有明确的镇痛作用，而α7型烟碱受体激动剂有部分镇痛作用[11]。Rowley和Flood的研究证实，尼古丁促进了大鼠脊髓中的去甲肾上腺素释放，而这一作用可以被异氟烷阻断[12]。因此异氟烷麻醉出现疼痛过敏可能与脊髓中去甲肾上腺素释放减少有关。

既然大量研究表明尼古丁具有镇痛作用，自然而然，我们就考虑将尼古丁应用于术后镇痛。因为对于大多数病人而言，术后镇痛仍然是一个棘手的问题。虽然大剂量的阿片制剂的确能缓解术后疼痛，但是也伴随着许多副作用。这就需要一种药物既能够提高镇痛作用又能够减少阿片的用量。

近年来，有许多临床研究将尼古丁作为辅助药用于术后镇痛。最早在2004年， Flood 和Danie两位学者研究经腹子宫全切和次全切手术的女性病人后发现，与安慰剂组比较，手术后鼻喷3mg[13]尼古丁的病人，术后自体疼痛评分降低，术后60分钟里PCA的吗啡用量减少。以尼古丁2小时的半衰期推断，单次经鼻给药后经历数小时代谢分解，尼古丁应当已经下降到非常低的水平。然而令人惊奇的是，术后整整24小时，尼古丁组的疼痛评分都明显低于安慰剂组。

本刊最近又陆续发表了三篇后续的相关研究。Hong等人选取了40例不吸烟的患者[14] ，在即将进行盆部或者腹部手术时，分别给予病人安慰剂，5，10，15mg/16h尼古丁贴片，并在手术当日睡觉时撤除。结果表明：在术后1小时和接下来在家中的4天里，尼古丁治疗组的疼痛评分都低于安慰剂组，并有减少PCA吗啡使用剂量的趋势，不过镇痛效果却与尼古丁剂量的大小无关：5mg组与其他大剂量组比较，疼痛缓解程度没有太大区别。同时也发现这种经皮给予尼古丁的方式在大剂量时会轻微地增加恶心和呕吐的发生率。Habib等人选取了90例不吸烟男性病人进行研究。在进行耻骨后前列腺切除术前30-60分钟[15]，给予7mg尼古丁经皮贴片或者安慰剂且保持24小时。虽然两组病人自体疼痛评分没有差别，但是比较术后6小时和24小时PCA吗啡用量后发现，尼古丁组明显小于安慰剂组。术后6，12，24小时测定血浆尼古丁浓度，发现其与吗啡代谢无关，证实尼古丁确有生物学效应，同样也发现，尼古丁组的呕吐发生率有一定趋势地增高。

与上述几位研究不同的是，Turan等研究了97例经腹子宫切除术的女性病人，在麻醉诱导前1小时，予以尼古丁皮贴片21mg/24h，且保留至术后2天[16]。Turan比较术后自体疼痛评分，吗啡用量，恶心呕吐的发生率后，发现尼古丁组和安慰剂组没有差别。本研究中60%的病人是吸烟者，且吸烟和不吸烟者的亚组分析没有差异。

与前述几项研究比较，Turan失败的原因是剂量选择不当以及研究对象选择不合适导致的药物耐受。Turan的研究和其他研究者的有两个重要的不同之处：其一是Turan的研究对象中包含了吸烟者，而其他的研究中不包括吸烟者；其二是Turan给予的剂量比其他研究者大。正如Turan自己提及的那样，一旦形成耐受，就会深刻影响尼古丁的许多效应。在大剂量组和吸烟患者中，尼古丁耐受现象表现的尤其明显。然而令人疑惑的是，在Turan所观察的不吸烟亚组，尼古丁也没有表现出明显的镇痛效应。

尼古丁对nAchR的减敏作用，或多或少取决于受体的亚型。采用高剂量经皮贴剂的方式，体内尼古丁水平持续高水平状态，占据受体而减敏，阻断了镇痛作用的发挥。有人从成瘾性的相关研究推测，定期吸烟摄入的尼古丁，会导致nAch受体占据和减敏，而正是由于这种受体占据和减敏，又进一步增强了吸烟者对尼古丁成瘾。[17]

按照半衰期为2小时推算，经过8到10小时，体内的尼古丁几乎代谢完全[18]。而如前所述，Flood和Daniel发现术后单次给予尼古丁，有长久的镇痛效应。其中的一种解释为，极低浓度的尼古丁能发挥镇痛作用，但不至于使受体减敏。Maio等人利用老鼠缓激肽外渗模型（这本来是个炎症模型）进行了一系列实验[9]来观察尼古丁的作用。发现尼古丁具有抗炎和致炎的双重作用，而到底发挥何种作用，取决于剂量的多少。实验还发现，即使是比吸烟者体内浓度还低的纳摩尔级别的浓度，尼古丁仍然可以发挥某些作用[19]。这一研究成果为Flood和Daniel的研究结果提供了有效的理论支持，即经鼻给药数小时后，极低浓度的尼古丁仍然能阻断脊髓疼痛信号的传导。这一研究成果对于日后将尼古丁用于术后疼痛管理也具有重要指导意义：比如怎样根据给药速度，性别，吸烟等因素来决定使用剂量，以期达到最佳镇痛效果。

那些反对将尼古丁用于术后镇痛的人们，质疑尼古丁的安全性。但是从目前公开发表的所有研究来看，将尼古丁用于术后疼痛管理的辅助用药是相对安全的。某些研究中，尼古丁确实增加了恶心呕吐的发生率，但是这些副作用还是比较轻微的。目前也还没有尼古丁导致严重心血管后果的报道。有些文献注意到尼古丁的缩血管作用，担心会对伤口愈合有不利影响。但是因为术后使用尼古丁的时间很短，只有24小时甚至还不到，所以尚不至于影响术后伤口愈合。

总之，几项小规模临床实验表明术后经鼻或者经皮给予小剂量的尼古丁能够缓解术后疼痛，和/或能减少术后阿片用量。而得出尼古丁没有镇痛作用的那项研究中，研究者混淆了吸烟和不吸烟的患者且采取了相对过高的剂量。这一研究失败的经验也表明，尼古丁作用与其药效的复杂性有关，包括耐受的形成和非线性的剂量-效应关系。要将尼古丁用于术后镇痛，尚待进一步系统地研究：比如是采取快速给药还是缓慢给药更有利；又比如探索不同的使用剂量，能够有效镇痛又不至于导致耐受。虽然目前还没有人能够给出尼古丁术后镇痛的临床指南，但是根据目前的研究，进行大规模的临床实验是大有益处的。