郭曲练教授

中南大学湘雅医院麻醉科主任

麻醉药物与“深”麻醉

     全身麻醉时麻醉药物使用过量或患者对麻醉药物高度敏感是造成深麻醉的两大原因。深麻醉主要表现为深度镇静和严重的循环抑制，前者表现为麻醉深度监测处于低水平、脑电图（EEG）出现爆发抑制或EEG等电位，后者则表现为低血压或伴心率减慢。

      临床常用的麻醉深度监测方法主要有脑电双频指数（BIS）、熵、麻醉趋势指数（NTI）、脑状态指数（CSI）等，均源自脑EEG监测，而脑的EEG活动与脑能量代谢密切相连，麻醉药物在抑制脑EEG活动同时降低脑代谢。绝大多数麻醉药物都会降低脑血流和脑代谢率（CMR），只有氯胺酮是例外，其增加脑血流和脑代谢。麻醉药物对脑代谢的抑制作用具有量效关系，一些麻醉药物随着血浆的浓度增加对EEG和CMR的抑制逐渐增强，直至EEG降低至等电位时不再进一步抑制CMR，如巴比妥类、异氟烷、七氟烷、地氟烷、丙泊酚和依托咪酯。

何为“深”麻醉

      “深”麻醉无绝对的定义，在麻醉深度监测中，随着麻醉药剂量的增加，麻醉深度不断加深。以BIS监测为例，成年人清醒时BIS值为80~100、60~80为中度镇静状态、60以下为深度镇静，其中适宜的麻醉状态BIS值为40~60。因此很多研究将低BIS值（BIS<40 或45）划为“深”麻醉范畴，但是bis值低于40仍是一个较大的区间，事实上在麻醉深度进一步加深的同时，脑电活动可出现一标志性事件——爆发抑制，爆发抑制是脑电图中混有棘波或尖波的高振幅慢波在低振幅慢波或零电位脑电波的背景上呈类周期的形式反复爆发，其定量描述参数为爆发抑制比（bsr），bsr的定义为出现脑电爆发抑制的抑制成分占总时程的比率，当bsr="100%接近等电位脑电状态。也就是说当爆发抑制达到极致，脑电出现等电位状态。

      我们研究团队探讨了丙泊酚靶控输注出现两个临床事件时的效应室半最大效应浓度值（EC50），研究采用1 μg/ml靶浓度开始梯度递增的方法，将意识消失定义为改良警觉/镇静评分（MOAA/S）＜2，将出现爆发抑制现象定义为BSR＞15%。研究证实，患者在意识消失时EC50为2.35 μg/ml（95%可信区间：2.29~2.41 μg/ml），出现爆发抑制时EC50为6.31 μg/ml（95%可信区间：6.13~6.47 μg/ml），可见从意识消失到出现爆发抑制的丙泊酚靶控浓度之间差距较大；而且不同患者在出现爆发抑制时BIS值总是处于一个较低水平，此时BIS平均值为24.7±5.6，最大值为37，最小值为17。

      因此低BIS、出现爆发抑制、脑电等电位均可视为“深”麻醉，其中脑电等电位程度最深但极少见于临床。

爆发抑制与预后的关系

      爆发抑制是大脑皮层电活动严重受抑制的表现，此时，脑代谢处于一个较低水平。研究者很早发现巴比妥和丙泊酚等诱发爆发抑制时脑代谢明显降低，但不影响脑血流的自身调节及二氧化碳的反应性，因此有研究者提出，使用麻醉药物诱发爆发抑制可能是一种脑保护手段，当然这是一个颇具争议的话题，迄今为止，尚无有力的临床证据支持这一推论，而相悖的证据却不断出现。最新的重度颅脑外伤救治指南已不推荐该类患者采用巴比妥类诱发爆发抑制作为脑保护措施。

      2008年发表于《重症医学》（CCM）的研究入选了125例入住重症监护病房（ICU）、接受镇静治疗的患者。结果证实，有49例患者出现了爆发抑制，占总人数的39%；出现爆发抑制的患者与未出现爆发抑制组的患者相比，人群特征及疾病危重程度相似，但是出现爆发抑制的患者，其ICU死亡率（P=0.16）、住院死亡率（P=0.06）、6个月死亡率（P=0.002）均显著升高。研究证实，在ICU镇静过程中出现长时间爆发抑制对患者的预后不利。

      一项2014年发表于《英国麻醉学杂志》（BJA）的研究，探讨了EEG抑制与90天死亡率的关系和出现EEG爆发抑制的风险因素。研究共纳入患者2662例，研究者将EEG抑制组定义为爆发抑制的抑制时相＞5分钟的患者。结果证实，不考虑其他临床变量影响时，出现EEG抑制的患者术后死亡率增加；但是EEG抑制与术后死亡率的联系在参数匹配及多变量分析后被显著弱化；出现爆发抑制的风险因素包括患者年龄、慢性阻塞性肺部疾病等，而药物和酗酒等可降低其发生。

低BIS与术后死亡的关系

      最早探究“深”麻醉与术后死亡率关系的研究是2005年发表于《麻醉与镇痛》杂志的一项研究，研究显示，除合并症为术后死亡的主要风险因素外，术后死亡率还与累计深麻醉时间（低BIS时间）、术中低血压时间相关。后续一系列研究都围绕同一主题——深麻醉是否为术后死亡的独立危险因素进行，其中比较著名的是B-Aware研究和B-Unaware研究的衍生分析。

① B-Aware研究的衍生分析显示：应用BIS监测并避免出现低BIS可降低患者死亡率、改善预后

      B-Aware研究是首个关于BIS预防术中知晓的随机对照研究，研究共入选2463例患者，其中BIS监测组1225例，常规监测组1238例。结果证实，BIS组有2例患者发生术中知晓，常规监测组为11例（P=0.022）；BIS监测可将术中知晓风险降低82%（95%可信区间：17%~98%）。其衍生分析结果证实，患者术后死亡率为22.2%；低BIS组（BIS﹤40超过5分钟）与非低BIS组比较，死亡率明显升高[风险比（ HR）：1.41（95%可信区间：1.02~1.95，P = 0.039）]；心肌梗死发生率明显升高[比值比（OR）：1.94（95%可信区间：1.12~3.35，P = 0.02）]；卒中发生率亦明显升高[OR：3.23（95%可信区间：1.29~8.07，P = 0.01）]。

② B-Unaware研究衍生分析未证实低BIS累积时间与增加吸入麻醉药浓度对患者有害，不支持采用限定麻醉深度和吸入麻醉药浓度的方法降低术后死亡率

      B-Unware是一项单中心、前瞻性研究，研究共纳入2000例患者，将所有患者随机分为BIS监测组和呼气末麻醉药浓度（ETAG）监测组，麻醉深度目标值分别为BIS为40~60、ETAG为0.7~1.3 MAC，研究者在术后评估患者的术中知晓情况。研究证实，术中知晓与应用BIS监测无关；BIS监测不能完全替代临床吸入麻醉气体监测；在目标BIS和ETAG范围内仍可出现术中知晓，不支持将BIS监测作为术中监测的常规手段。其第一个衍生分析显示：心脏手术患者的3年死亡率为17.8%；持续低BIS患者术后死亡率增加（HR：1.29）；BIS＜45累积时间每增加1小时死亡风险增加29%；在麻醉维持阶段，呼吸末麻醉气体浓度与BIS无显著相关。但第二个衍生分析显示：非心脏手术患者的3年死亡率为24.3%；是否采用BIS监测与患者死亡率无关；BIS＜45累积时间及增加吸入麻醉药物浓度与患者死亡率无关。

③“三低”是否增加患者术后死亡率

      2012年一项发表于《麻醉学》杂志的研究共纳入24120例非心脏手术患者，研究证实，“三低”（低血压，低BIS和低MAC）与住院时间延长相关（HR=1.5, 95%可信区间：1.3~1.7）；无“三低”患者30天死亡率为0.8%，“双低”患者30天死亡率翻倍，“三低”患者30天死亡率则升高为4倍；累积“三低”时间＞60分钟患者的30天死亡率是累积“三低”时间＜15min患者的4倍。

      但是2014年同样发表在《麻醉学》杂志的另一项单中心、回顾性研究同样涉及“三低”与患者术后死亡率的分析，该研究却得出了截然相反的结论，即“三低”累计时间与术后死亡率无关。

       研究者认为，该项研究正处于困境，低BIS、爆发抑制、“三低”与高死亡率之间是否存在因果关系还是仅为伴随现象？患者易出现低BIS、爆发抑制，“三低”是对麻醉药敏感的表现，是否就是患者病情危重程度的标志？这些都尚待解决。现有研究还存在诸多问题：研究结论多来自非随机研究（回顾性分析）——选择性偏倚影响研究结论；多采用多变量协同研究，候选因素较少——仅观察了已知或已测量变量，忽略了未知和未测量的影响因素，最终模型协变量较少，未知因素影响较大；“深”麻醉对术后死亡率的影响被高估——将其他因素作为协变量纳入模型，低BIS的影响不再具有统计学意义；观察人群死亡率0.8%~24.3%——死亡率受其他主要因素影响；低BIS与吸入麻醉药累积剂量和时间没有联系，麻醉维持阶段BIS与呼气末吸入气体浓度相关性不强；随机对照研究样本量小，研究结论可靠性不强等。 

“深”麻醉与认知功能

      2006年发表于《麻醉与镇痛》的一项研究，研究者将74名患者随机分为浅麻醉组（平均BIS为50.7，n=38）和深麻醉组（平均BIS为38.9，n=36），认知功能评价采用处理速度指数（PIS）、工作记忆指数（WMI）和言语记忆指数（VMI）三个指标，评估时间为术后4~6周。研究证实，“深”麻醉可以保护患者术后4~6周的认知功能，但是，该研究仅采用3项测试评估认知功能，而行业推荐采用7~10项不同的神经心理学测试来评估认知功能；该研究用均值比较反应认知功能差异，也与通行方法有悖，所以研究结果有待商榷。

      我们研究团队2011年发表在《神经外科麻醉学杂志》的一项研究，将96名接受微血管减压术的面肌痉挛患者随机分为2组，深麻醉组（BIS控制目标为30~40， n=50）和浅麻醉组（BIS控制目标55~65 ，n=46），麻醉采用丙泊酚全凭静脉麻醉，研究者分别在术前和术后1周采用7项测试评估患者的认知功能，2项或2项以上测试评分下降1 SD判定为发生认知功能障碍。研究显示，在全凭静脉麻醉中，较低的麻醉深度可减少术后认知功能障碍。

      研究者认为，总结多个相关研究结论，初步认为在丙泊酚全凭静脉麻醉后早期（7天），深麻醉组（BIS=35~45）与浅麻醉组（BIS=55~60）相比，认知功能障碍发生率低，而术后3个月左右，术后认知功能障碍发生率则无显著差异。

 “深”麻醉与术后谵妄

      有研究表明，对于腰麻下行全髋关节置换的老年患者，目标BIS为80的患者与目标BIS为50的患者相比，术后谵妄发生率更低。另一项研究则显示，BIS监测可以减少术后谵妄的发生率，这与避免术中低BIS状态有关，BIS＜20的时程比是术后谵妄的独立相关因素。

“深”麻醉与术后疼痛

       关于这一问题也存在正反两种观点。研究者列举了3项支持“深”麻醉可减轻术后疼痛的研究：单纯子宫切除患者，听觉诱发电位指数（AAI）＞28的记录时间超过5%与低于5%的患者相比，术后需要更多的吗啡镇痛；根治性前列腺切除或肾切除患者，低BIS与更大的七氟烷浓度有关，术后镇痛的需求也更少；维持BIS值在低水平（40~45）导致术后更低的疼痛评分及减少镇痛需求。和支持加深麻醉不会减轻术后疼痛的2项研究：地氟烷麻醉维持剖腹子宫切除患者，目标BIS为25的深麻醉组与目标BIS为50的浅麻醉组在内分泌应激反应及术后疼痛评分、镇痛需求比较无差异；非急诊全麻手术，目标BIS控制于30~40的深麻醉组与BIS控制于45~60的浅麻醉组相比，术后疼痛评分、吗啡用量无差异，深麻醉无镇痛效应。

      小结  有关“深”麻醉的研究还存在许多问题，研究结论也有许多争议。总结近年来的多个研究我们可以发现，“麻醉药诱发爆发抑制作为脑保护策略之一”的观点已成为过去式；“深”麻醉会出现高死亡率的现象可能存在，但试图通过控制麻醉深度来减少死亡率却尚需验证；深麻醉可能增加术后谵妄发生率，但对术后认知功能可能有保护效应；深麻醉能否减少术后疼痛尚无定论。