2022年1月1日新年伊始，中南大学湘雅医院麻醉手术部邹望远教授团队在阿片耐受方面的研究成果“LncRNA MRAK159688 facilitates morphine tolerance by promoting REST-mediated inhibition of mu opioid receptor in rats”以“原创论著”形式被《Neuropharmacology》在线发表（JCR1区，IF：5.25）。邹望远教授为论文的通讯作者，邓美玲博士和张增利博士为论文的共同第一作者。中南大学湘雅医院为第一和通讯单位。

吗啡作为一种经典的阿片类镇痛药物，广泛用于治疗临床急慢性疼痛。但是吗啡长期应用导致的吗啡耐受（Morphine tolerance, MT）是限制其临床应用的一大医学难题。到目前为止，吗啡耐受的发生机制尚不完全清楚，临床上仍然缺乏有效的防治措施。吗啡耐受的形成显著降低了吗啡的镇痛效能，即使增加吗啡剂量也不一定能产生相同的镇痛效应，但剂量的增加伴随着阿片药物相关副作用如痛觉过敏、恶心呕吐、便秘、瘙痒等的增加，从而导致患者预后变差、住院时间延长和医疗费用增加等不良后果。因此，临床上急需寻求新的治疗策略以防治吗啡耐受。

长链非编码RNA（long noncoding RNA, lncRNA）是一类长度超过200个核苷酸的RNA转录本，可作为调节因子从表观遗传、转录及转录后等多个层面在包括发育、肿瘤在内的生理病理过程中发挥重要调控作用。课题组前期研究发现，lncRNA MRAK159688在慢性吗啡耐受大鼠脊髓中表达水平显著上调，且有文献报道MRAK159688可以与转录抑制因子相互作用。然而，MRAK159688在阿片耐受中是否发挥作用仍不明确。

本研究发现，吗啡大鼠脊髓中MRAK159688表达显著上调。慢病毒过表达MRAK159688会降低吗啡的镇痛效能，并诱发大鼠疼痛行为。使用小干扰RNA (small interfering RNA, siRNA)下调MRAK159688可以减缓吗啡耐受的形成，在一定程度上逆转吗啡耐受的发展，并可减轻长期应用吗啡引起的痛觉过敏。MRAK159688表达于神经元的细胞核和细胞质中，并与核内的抑制元件-1沉默转录因子(suppressor element-1 silencing transcription factor, REST)共定位。MRAK159688通过增强REST的表达和功能，抑制μ型阿片受体(mu opioid receptor, MOR)的表达从而诱导吗啡耐受。而REST过表达可阻断MRAK159688 siRNA缓解吗啡耐受的作用。

总之，慢性吗啡给药导致的脊髓MRAK159688上调通过增强REST介导的MOR抑制作用，促进吗啡耐受和痛觉过敏形成。MRAK159688下调可能代表了一种新的基于RNA的吗啡耐受治疗方法。该研究获得了国家自然科学基金面上项目、湖南省重点研发计划项目资助。

论文链接：Deng M, Zhang Z, Xing M, Liang X, LiZ, Wu J, Jiang S, Weng Y, Guo Q, Zou W. LncRNA MRAK159688 facilitates morphinetolerance by promoting REST-mediated inhibition of mu opioid receptor in rats.Neuropharmacology. 2022 Jan 1:108938. doi: 10.1016/j.neuropharm.2021.108938.Epub ahead of print. PMID: 34982972.