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邹望远教授课题组揭示小胶质细胞 Annexin A3 参与骨癌痛的分子机制

【来源: | 发布日期:2020-06-24 | 点击数:

2020年6月18日,以湘雅医院麻醉科邹望远教授为通讯作者,张增利博士和邓美玲博士为共同第一作者的文章《Microglial Annexin A3 downregulation alleviates bone cancer-inducedpain via inhibiting the Hif-1α/VEGF signaling pathway》被麻醉疼痛学领域的专业顶级期刊《Pain》在线发表(中科院1区,IF:6.029)。据悉,这是湖南省麻醉疼痛学研究领域于国内完成的研究工作在《Pain》杂志发表的第一篇论文。

骨癌痛(Bone cancer-induced pain,BCP)骨癌痛是由恶性肿瘤侵犯骨组织引起的持续进行性疼痛,其机制涉及神经病理性疼痛和炎性痛混合因素,具体为肿瘤微环境中破骨细胞、肿瘤细胞、免疫细胞等释放一系列致痛因子,作用于神经纤维末梢将信息传至脊髓引起中枢敏化并进一步传至大脑而产生疼痛感受。约45%的骨癌痛病人由于阿片耐受及其相关副作用如便秘、镇静、瘙痒、恶心和呕吐而无法有效控制疼痛,因此,急需寻求新的治疗方法以缓解骨癌痛。

课题组前期研究发现,在坐骨神经慢性挤压损伤(CCI)诱发的神经病理性疼痛模型中,脊髓Annexin A3(ANXA3)表达水平显著上调。并且,下调脊髓ANXA3表达可以减轻CCI引起的机械性异常疼痛和热痛觉过敏,表明ANXA3在神经病理性疼痛中起关键作用。然而,尚不清楚ANXA3在骨癌痛疼痛建立与维持中的作用及其分子机制。

本研究中,将Lewis肺癌细胞注入成年C57BL/6雄性小鼠右后肢股骨中建立骨癌痛模型,采用腺相关病毒AAV-shANXA3和慢病毒LV-shANXA3分别敲减脊髓和小胶质细胞系N9细胞中ANXA3蛋白表达,观察脊髓ANXA3对骨癌痛疼痛建立与维持的影响;在体和离体实验检测ANXA3对低氧诱导因子1α(Hif-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)表达的调控以及对神经元活性的影响;从而探究脊髓小胶质细胞ANXA3参与骨癌痛疼痛维持的分子机制。研究发现,在正常小鼠与骨癌痛小鼠脊髓中,ANXA3主要表达于小胶质细胞。脊髓ANXA3蛋白和mRNA表达水平于建模后第7天到第21天逐渐升高;于建模前第14天鞘内注射AAV-shANXA3敲减脊髓ANXA3表达可缓解骨癌建模组小鼠骨癌痛;于建模后第7天鞘内注射AAV-shANXA3敲减脊髓ANXA3表达可缓解已经形成的骨癌痛,并伴随着脊髓Hif-1α和VEGF表达水平显著降低;另外,过表达脊髓Hif-1α和VEGF均可阻断AAV-shANXA3缓解骨癌痛的作用;利用慢病毒LV-shANXA3敲减N9细胞ANXA3表达后,其Hif-1α和VEGF表达水平显著降低;敲减N9细胞ANXA3表达可显著减少与其共培神经元中p-PKC蛋白表达水平;在293T细胞中过表达ANXA3可显著增强Hif-1α转录活性。

因此,下调小胶质细胞ANXA3通过抑制Hif-1α/VEGF信号通路缓解骨癌痛,ANXA3可能是骨癌痛临床转化治疗的新靶点。文章链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32569086/。据悉,该研究得到了国家自然科学基金面上项目、湖南省杰出青年科学基金项目及中南大学升华育英计划的支持。

(完)